DNA，或脱氧核糖核酸，是包含日常细胞生命遗传指令的分子。 DNA 可能会受到辐射、化学物质、抗癌药物和其他环境压力的损害，并且在细胞分裂（称为复制的过程）之前复制 DNA 时也可能会发生错误。细胞通过多种修复系统纠正许多此类错误，例如错配修复 (MMR)。不幸的是，DNA MMR 相关基因的突变可能导致某些癌症的风险增加，例如与林奇综合征相关的结直肠癌。许多酶参与 DNA 修复，包括三种主要的修复核酸外切酶 2 (TREX2)，它可以帮助细胞在 DNA 受损时复制 DNA。了解 TREX2 的工作原理有助于解释细胞中如何发生突变。
这项研究由德克萨斯大学圣安东尼奥分校健康中心的 Paul Hasty 教授和包括博士在内的团队领导。特蕾莎·马普尔博士美英子博士高俊浩博士程晓东和 Patrick Sung 教授研究了 TREX2 在未经治疗和接触 DNA 损伤剂后如何导致 DNA 突变。发表在《Cell Reports》上的一项研究发现，TREX2 是实验室培养的小鼠胚胎干细胞和缺乏错配修复的人类癌细胞中大部分自发突变的原因。
研究小组删除了小鼠胚胎干细胞中TREX2基因的所有编码序列。然后，将带有和不带有TREX2的细胞暴露于十种DNA损伤剂中，包括癌症药物顺铂和电离辐射，以及一种减缓基因活性的药物。即使不进行治疗，缺乏 TREX2 的细胞的突变也明显少于正常细胞。每种治疗都会增加两种细胞类型的突变，但缺乏 TREX2 的细胞中的突变水平仍然较低。 Hasty教授解释说：“这些数据支持这样的假设：TREX2负责将各种DNA损伤自发地以及在基因毒素治疗后转化为基因突变。”
接下来，Hasty 教授和他的研究团队比较了含有和不含 MSH2 的小鼠细胞，MSH2 是一种错配修复所需的蛋白质。如果没有错配修复，突变会大大增加，但在一项检测中，TREX2 的去除使突变减少约 100 倍或更多，而在另一项检测中，突变则恢复到大致正常水平。敲除 TREX2 还减少了三种实验室培养的人类癌细胞系（结直肠癌、卵巢癌和血癌）的突变。缺乏MSH2和TREX2的细胞表现出不同的问题：当用阻断DNA复制的药物治疗时，它们变得更加敏感，DNA复制更频繁地停滞，而在用另一种抗癌药物治疗后，它们表现出更少的DNA断裂。
在分析了所有数据后，Hasty 教授推测了 TREX2 和 MMR 之间可能存在的相互作用。他解释说，“MMR 抑制由错配和基础病变引起的突变，而 TREX2 产生的突变很大程度上可以通过 MMR 纠正或由 MMR 缺陷引起。”研究人员指出，他们的研究仅使用了两种类型的突变测定，并仅检查了两种处理复制错误的细胞系统，大规模 DNA 测序可能更适合未来的工作。
Hasty 教授及其团队的这项研究为进一步研究处理受损 DNA 的酶如何产生突变铺平了道路。由于错误的错配修复是林奇综合征的基础，因此了解 TREX2 如何在此类细胞中产生突变可能有助于研究人员了解这些癌症是如何发展的，尽管迄今为止的工作仅在实验室培养的细胞中进行。
期刊参考文献
特蕾莎·马普尔、美英子、程晓东、高俊浩、宋帕特里克、保罗·哈斯蒂。 TREX2 缺陷会抑制自发突变和基因毒素相关突变。细胞报告，2024, 43(1), 113637。DOI：
