攜帶 APOE2 形式載脂蛋白 E 基因的人往往壽命更長，罹患阿茲海默症的風險也更低。科學家們多年來已經了解這些優點。但背後的生物學原因仍不清楚。
巴克衰老研究所發表在《Aging Cell》上的一項新研究表明，APOE2 有助於神經元保護其 DNA 並避免衰老。老化是細胞受損和功能不良的一種狀況。隨著年齡的增長，這種現象更為常見，據信會導致神經系統退化
結果顯示 APOE 的作用超越了其熟悉的膽固醇轉運作用。他們認為，隨著時間的推移，不同的基因可能會影響腦細胞遺傳物質的維持和修復程度。
「我們多年來就知道 APOE2 攜帶者往往壽命更長，罹患阿茲海默症的風險也更低。但防禦機制就像黑盒子，」資深作者麗莎·M·埃勒比 (Lisa M. Ellerby) 說。巴克研究所教授表示：“我們的研究表明，APOE2神經元能夠更好地預防和修復DNA損傷，並且它們對導致晚年壽命衰退的細胞衰老程序具有更強的抵抗力。我們的研究結果指出了一種全新的治療策略。”
三個 APOE 變數的比較
APOE 以三種一般形式存在：APOE2、APOE3 和 APOE4。這些形式僅相差兩個胺基酸，但對大腦老化的影響卻截然不同。
APOE4 是晚發性阿茲海默症最重要的遺傳危險因子。 （一般在 65 歲以後。）相比之下，人口研究中多次將 APOE2 與更長的壽命和更低的癡呆風險聯繫起來。
研究 APOE 變數如何影響神經元老化。研究人員使用經過基因改造的人類誘導多能幹細胞 (iPSC)，使其僅在 APOE 基因座上進行分化。
研究小組將這些細胞轉化為兩種類型的神經元。一組由抑制性 GABA 能神經元組成，另一組由興奮性麩胺酸能神經元組成。研究人員隨後比較了 APOE2、APOE3 和 APOE4 對每種細胞類型的影響。
他們也研究了年長小鼠的海馬組織，這些小鼠經過基因改造，攜帶人類 APOE2、APOE3 或 APOE4 基因。
APOE2 神經元 DNA 損傷較少
研究人員發現 APOE2 神經元累積的 DNA 損傷較少。
大規模單細胞 RNA 定序顯示 APOE2 GABA 能神經元活化參與 DNA 修復和損傷反應的路徑。同時，APOE4 神經元表現出與阿茲海默症相關的基因活動模式。
DNA 鏈斷裂的直接測量支持了這些發現。 APOE2 神經元的 DNA 損傷明顯少於具有其他基因變異的神經元。
腦細胞抵抗細胞衰老
APOE2 神經元似乎更能抵抗老化。
研究小組暴露了放射或化療刺激的神經元。阿黴素這兩種藥物都會傷害 DNA 並使細胞承受嚴重壓力。 APOE2 神經元表達的衰老標記（包括 p16 和 CRYAB）水準低於 APOE3 和 APOE4 神經元。
它們還具有較小的核仁和保存更好的核結構。這兩個跡像都表明細胞保持了更堅固的內部結構。
APOE2 蛋白可能會傳遞一些保護作用
研究人員也測試了 APOE2 的保護作用是否有益於含有 APOE4 的神經元。
當他們將重組 APOE2 蛋白添加到 APOE4 神經元中時，細胞在暴露於輻射後表現出 DNA 損傷訊號減少。結果是一個早期跡象。 APOE2 的至少部分保護作用可能是可轉移的，相反，它僅限於與生俱來的基因變異的人。
類似的訊號也出現在小鼠的大腦。
小鼠實驗遵循類似的模式。
年長的 APOE2 敲入小鼠的核仁較小。與攜帶 APOE3 或 APOE4 的小鼠相比，在海馬體中發現了更高水平的核支架蛋白 Lamin A/C 和更保守的異染色質。
這些特徵與腦細胞的健康老化有關。並為人類神經元的實驗結果提供了進一步的支持。
APOE 與大腦老化的新觀點
DNA 損傷和細胞老化越來越受到人們的重視。它在老化和與年齡相關的疾病（包括阿茲海默症）中發揮著重要作用
“到目前為止，APOE 領域主要關注脂質操縱和澱粉樣蛋白-β 生物學，”Ellerby 說，“通過證明 APOE 等位基因也調節神經元如何保護其基因組。這項研究將長壽基因與兩個研究最多的衰老標誌聯繫起來。”
Ellerby 表示，這些發現提出了一種可能性，即旨在改善 DNA 修復或去除大腦中老化細胞的治療方法可以重現 APOE2 的自然益處。此類策略最終可能會幫助患有高風險 APOE4 變異的人。
「令我們驚訝的是兩種截然不同類型的神經元以及人類細胞和小鼠腦組織中圖像的一致性，」共同第一作者、巴克研究所博士後研究員克里斯蒂安·傑羅尼莫-奧爾維拉博士說。而且在壓力下恢復得更快。 」
受 APOE2 啟發的未來治療方法
研究人員表示，他們仍然不清楚 APOE2 是如何穩定核膜並增強 DNA 修復的。
未來的工作將研究 APOE2 模擬化合物或靶向 DNA 修復治療是否可以為 APOE4 患者提供類似的保護，這些人患有阿茲海默症的遺傳風險最高。
其他合作者包括 Stephen M. Scheeler、Carlos Galicia Aguirre、Genesis Vega-Hormazabal、Daniela Garcia、Long Wu、Natalia Murad、Kevin Schneide、Kenneth A. Wilson、Nikola T. Markov、| Jesse Simons、Akos A. Gerencser、Emily Parlan、Eric Chez、Judith Campidin、Davidine 協會； D. Mooney，華盛頓大學生物醫學資訊學和醫學教育系，華盛頓州西雅圖。
這項工作得到了國家老化研究所 (R01AG061879、P01AG066591、T32 AG000266)、Paul F. Glenn 老化生物學中心、Hevolution 基金會 (HF-PART-23-1422047) 以及 Alex 和 Bob Griswold 基金會 (HF-PART-23-1422047) 以及 Alex 和 Bob Griswold 基金會頒發的 CatalystXswold 基金會的支持。
