為什麼神經細胞會在癡呆症中死亡？這個過程可以放慢嗎？由慕尼黑亥姆霍茲慕尼黑代謝和細胞死亡研究所所長、慕尼黑工業大學 (TUM) 轉化氧化還原生物學系主任 Marcus Conrad 教授領導的研究小組在《Cell》雜誌上報導了神經元如何保護自己免受鐵死亡細胞的影響。
研究結果集中在硒酶穀胱甘肽過氧化物酶 4 (GPX4) 上，它是防止此類細胞損傷所必需的。影響 GPX4 的單一基因變化會破壞該酶以前未知的功能特徵。當 GPX4 不能正常工作時，遺傳這種突變的兒童會出現嚴重的早發性癡呆。它將稱為“鰭”的短蛋白質環定位在神經細胞膜的內表面內，這使得 GPX4 能夠抵抗脂質過氧化物。這是一種有害分子，會損壞細胞膜。
微小的“鰭”蛋白如何幫助保護神經細胞
Conrad 說：“GPX4 就像一塊衝浪板，鰭片嵌入膜中。它沿著內表面移動，並在移動過程中快速解毒脂質過氧化物”，幫助患有早發性癡呆的兒童。點突變改變了這個鰭狀電路的形狀。改變的酶不再能夠正確地插入膜中。讓過氧化脂肪積聚。當這種情況發生時，細胞膜就會變得脆弱。鐵死亡受到刺激，細胞破裂，神經元丟失。
這項研究始於美國的三名患有極其罕見的兒童癡呆症的兒童。這三者在 GPX4 基因上都有相同的變化，被確定為 R152H 突變。科學家使用一名受影響兒童的細胞並將其恢復為乾細胞，以檢查突變的影響。這些幹細胞用於在腦膜和稱為腦類器官的三維腦樣結構中生長神經元。
來自小鼠模型和蛋白質分析的證據
探索整個生物體水平的突變。該團隊將 R152H 變體引入小鼠模型中。這使得他們能夠修改某些類型神經元中的 GPX4 酶。小鼠逐漸出現明顯的運動問題。大腦皮層和小腦發現顯著的神經元損失。並表現出強烈的神經炎症反應。這些發現與在受影響兒童中觀察到的結果非常吻合，並且與神經退行性疾病中觀察到的模式相似。
研究人員還研究了實驗模型中蛋白質水平如何變化。他們發現的變化與阿爾茨海默病中記錄的變化非常相似。阿爾茨海默病患者體內增加或減少的幾種蛋白質在缺乏功能性 GPX4 的小鼠中也表現出同樣的破壞。這種模式表明鐵死亡應激可能不僅與這種罕見的兒童疾病有關。但它也包括常見的癡呆相關疾病。
重新思考癡呆症的起源
“我們的數據表明，鐵死亡可能是神經元細胞死亡的驅動力。它不僅僅是一種副作用，”第一作者之一的 Svenja Lorenz 博士說。 “到目前為止，癡呆症研究主要集中在大腦中蛋白質的積累。也稱為澱粉樣斑塊，我們現在更加關注細胞膜的損傷。這首先導致了這種下降。”
早期測試表明，在細胞培養物和小鼠模型中，阻斷鐵死亡可以延緩由 GPX4 缺失引起的細胞死亡。 “這是一個重要的原理證明。但它不是一種治療方法，”慕尼黑慕尼黑大學醫院腎病學家、共同第一作者 Tobias Zeibt 博士解釋道。第一作者 Adam Wahida 博士說：“從長遠來看，我們可以想像遺傳或分子策略來穩定這一保護系統。然而，目前我們的工作顯然仍停留在基礎研究領域。”
長期合作揭示重要分子線索
該項目反映了多年來不斷擴大的科學合作。這與遺傳學、結構生物學、幹細胞研究和神經科學有關，它得到了世界各地機構的數十名研究人員的支持。 “我們花了近 14 年的時間將單一酶的微小但未知的結構元件與嚴重的人類疾病聯繫起來，”康拉德說。 “這樣的項目清楚地表明了為什麼我們需要長期資助基礎研究和國際多學科團隊。如果我們想了解癡呆症和其他神經退行性疾病等複雜疾病，那就真的。”
