一項新的研究發現了癌細胞用來敲除負責破壞它們的 T 細胞的分子信號。研究表明，關閉該信號可能有助於恢復人體的免疫防禦。該研究由威爾康奈爾醫學院的研究人員領導，並於 11 月 17 日發表。 自然免疫學研究表明，腫瘤不僅僅能越過免疫系統，它們還可以改變免疫細胞，降低其反擊能力。
“我們的夢想是讓所有患者都能獲得免疫療法。為了克服耐藥性，我們必須釋放耗盡的 T 細胞的力量，並恢復這些細胞來摧毀癌症。這些發現使我們更接近免疫系統能夠擊敗腫瘤的未來，”腫瘤學研究教授 Taha Murgub 博士說。該研究的合著者、威爾康奈爾醫學院藥理學教授說。
為什麼免疫治療有時會失敗？
現代免疫療法通過增強人體的防禦系統改變了癌症治療。然而，並非所有患者都受益。即使那些這樣做的人也可能會發現，隨著 T 細胞過度勞累，他們的反應會減弱。
桑德拉和愛德華·邁耶癌症中心主任、威爾康奈爾大學醫學教授和紐約長老會/威爾康奈爾醫學中心腫瘤學家傑德·沃爾喬克（Jedd Wolchok）博士說：“我們的研究結果揭示了一種抑制腫瘤免疫系統的全新方法。通過阻斷這條途徑，我們可以幫助疲憊的 T 細胞恢復力量。”並使現有的免疫療法更好地為更多患者服務。 ”
T細胞如何失去戰鬥能力？
當免疫系統面臨長期感染或持續的腫瘤活動時，T 細胞就會衰竭。在這些條件下，T細胞仍然可以識別危險細胞。但他們停止了攻擊。 “所以，他們已經準備好了。但他們不再殺人了，”Merghoub 博士解釋道，他也是邁耶癌症中心的副主任和威爾康奈爾大學帕剋癌症免疫治療研究所的聯合主任。他補充說，雖然這種活性喪失似乎是有害的，但它可以防止不受控制的炎症和感染。
先前的研究表明，一種名為 PD1 的表面蛋白有助於這種耗竭過程。檢查點抑製劑藥物以 PD1 為靶點，已被證明可以有效恢復黑色素瘤等癌症中的 T 細胞。
CD47 成為第二個免疫制動器。
研究小組著手確定癌細胞中發現的 CD47 分子是否在驅動 T 細胞疲勞方面發揮作用？之前的研究表明，腫瘤使用 CD47 作為“不要吃我”的信號，以防止某些免疫細胞消耗它。
讓科學家們驚訝的是T細胞本身表達CD47的發現。 “當 T 細胞受到刺激時，它們會表達 CD47，當它們耗盡時，它們會表達 CD47。”它們將 CD47 提高到非常高的水平，”Merghoub 博士說。
實驗表明，缺乏CD47的小鼠腫瘤生長較慢。他們認為疲勞的影響來自免疫細胞中的 CD47，而不是癌細胞中的 CD47。在進一步的測試中，缺乏 CD47 的 T 細胞比仍含有該蛋白的 T 細胞更有效地對抗黑色素瘤。
Thrombospondin-1 和 CD47 共同作用以排出 T 細胞。
研究小組隨後研究了癌細胞如何處理這一過程。他們的注意力轉向了血小板反應蛋白-1（thrombospondin-1），它是一種由轉移性癌細胞產生的大蛋白，當小鼠被設計為缺乏 CD47 時，它會與 CD47 結合。血小板反應蛋白-1 他們的 T 細胞表現出較少的疲勞。
“那真是一個靈光一閃的時刻，”梅爾格布博士說。 “它向我們表明，CD47 和血小板反應蛋白顯然是主要因素，因為消除其中之一會產生相同的效果。”
使用 TAX2 干擾微弱信號
為了更深入地了解這種相互作用，研究人員使用了一種名為 TAX2 的肽，該肽旨在阻斷 CD47 和血小板反應蛋白-1 之間的連接。結果很明確：TAX2 保留了黑色素瘤或結腸癌小鼠的 T 細胞功能並減緩了腫瘤進展。
接受治療的動物中的 T 細胞仍然更加活躍。釋放更多刺激免疫力的細胞因子。並更好地進入腫瘤。 TAX2 還增強了 PD1 免疫療法在結直腸腫瘤模型中的療效。
“我們使用 TAX2 肽作為概念證明，以證實阻斷 TSP-1 和 CD47 之間的串擾可以防止荷瘤小鼠的 T 細胞耗竭，”藥理學講師兼該研究的主要作者 Chien-Juan (Gil) Weng 博士說。 “接下來，我們計劃研究控制 TSP-1:CD47 通路的上游和下游調節劑，並開發選擇性、有效和安全地阻斷該通路的方法，以改善 T 細胞癌症免疫治療。”
邁向更強、更持久的免疫療法
阻斷這種相互作用本身可能就是一種有效的治療方法。 Merghoub 博士說，它可能有助於治療對當前免疫檢查點治療有抵抗風險的患者的腫瘤靶向 T 細胞。早期試驗動物研究表明，抑制 PD1 和 CD47 會產生能夠更有效地摧毀癌細胞的 T 細胞。 “我們計劃探索這個治療角度。”
許多威爾康奈爾醫學中心的醫生和科學家與外部組織合作，推進科學研究並提供專家建議。這些關係將被公開以確保透明度。 Taha Merghoub 博士和 Jedd Wolchok 博士的簡介詳細介紹了這些關係。
這項研究得到了美國國立衛生研究院撥款的支持。 #R01-CA249294；國家癌症研究所癌症中心撥款 P30CA008748；國防部為 W81XWH-21-1-0101 和 W81XWH-20-1-0723 游泳穿越美國提供資金；路德維希癌症研究所；紀念斯隆凱特琳路德維希癌症免疫治療中心；癌症研究所帕剋癌症免疫治療研究所；乳腺癌研究基金會授予 BCRF-22-176 和 BCRF-23-176。
