加州大學洛杉磯分校健康中心和加州大學舊金山分校的科學家發現了為什麼某些腦細胞比其他腦細胞更有彈性。抵抗灰色的積累這是一種有毒蛋白質，與阿茲海默症和相關癡呆症密切相關。這些發現指出了生物學差異，這可能有助於解釋為什麼一些神經元壽命更長。它可能為新的治療策略打開大門。
研究發表在期刊上 細胞它依賴於一種先進的基因篩選技術，該技術對實驗室培養的人類神經細胞使用 CRISPR。目標是繪製控制腦細胞內 tau 蛋白累積的內部系統圖。當團結凝固時會造成損傷並最終破壞神經細胞。這會導致額顳葉失智症等病症。阿茲海默症 Tau 是已知在神經退化性疾病中聚集的最常見蛋白質。但科學家長期以來一直想知道為什麼某些神經元比其他神經元更脆弱。
CRISPR 篩選揭示了獨特的清潔系統
團隊利用實驗室培養的人類神經元以及名為 CRISPRi 的基因沉默工具，系統地測試了哪些基因影響 tau 累積。他們的大規模篩選重點在於一種名為 CRL5SOCS4 的蛋白質複合物。該複合物帶有一個分子標籤，可引導其進入細胞的廢物處理系統進行分解和消除。
研究結果表明，推廣這種自然清潔方法可能是神經系統疾病新療法的基礎。它影響著數百萬美國人，並且仍然缺乏有效的治療方法。
「我們想了解為什麼有些神經元更容易受到 tau 蛋白累積的影響。而其他細胞則更靈活，」研究第一作者 Avi Samelson 博士說。 「透過系統地篩選人類基因組中的幾乎每個基因，我們發現了控制神經元中 tau 水平的預期和完全意想不到的途徑。”
在使用源自人類幹細胞的神經元進行的實驗中，研究人員關閉了單一基因，以了解每個基因如何影響有毒 tau 蛋白的聚集。從螢幕上標記的 1,000 多個基因中，CRL5SOCS4 脫穎而出。它的工作原理是將化學標記物附著在 tau 蛋白上。這向細胞的回收機制發出信號來摧毀它。
當研究小組檢查阿茲海默症患者的腦組織時，他們發現，儘管 tau 蛋白積累，但 CRL5SOCS4 成分水平較高的神經元更有可能存活。
粒線體壓力和有害 tau 片段
研究也發現粒線體問題與 tau 蛋白毒性之間存在意想不到的關聯。粒線體充當細胞的能量發生器。當研究人員破壞這些產生能量的結構時，Cells 也開始產生質量約為 25 千道爾頓的特定 tau 片段。該片段與阿茲海默症患者血液和腦脊髓液中檢測到的生物標記 NTA-tau 密切匹配。
「這部分 tau 蛋白似乎是在細胞經歷氧化壓力時形成的。這在老化和神經退化性疾病中是正常的，」Samelson 說。 “我們發現這種壓力降低了蛋白酶體的效率，蛋白酶體是細胞的蛋白質回收機器。因此，變灰過程是不正確的。”
實驗室實驗表明，這些改變的 tau 片段改變了 tau 蛋白聚集在一起的方式。這可能會影響疾病的進展。
治療阿茲海默症的新途徑
這些發現提出了幾種潛在的治療方法。增加 CRL5SOCS4 活性可能有助於神經元更有效地清除 tau 蛋白。同時在細胞壓力期間保護蛋白酶體可以減少有害tau片段的形成。
薩梅爾森說：“這項研究特別有價值的是，我們使用了具有致病突變的人類神經元。” “這些細胞在處理 tau 蛋白的方式上存在差異。這讓我們相信我們已經確定的機制與人類疾病相關。”
除了 CRL5SOCS4 之外，大規模遺傳篩選還揭示了其他先前未與 tau 調控相關的生物途徑。這包括稱為 UFMylation 的蛋白質修飾過程和有助於在細胞內形成膜錨定的酵素。
儘管結果很有希望，但研究人員警告說，在將這些發現轉化為治療方法之前，還需要做更多的工作。
該研究由慈善基金會資助。雨水/Tau 聯盟美國國立衛生研究院和其他資訊來源
