幾十年來，科學家們已經知道阿爾茨海默病的特徵是大腦中出現粘性斑塊和蛋白質纏結。過去幾年的研究還表明，大腦中的血管在疾病的發生髮展中發揮著關鍵作用。儘管取得了數十年的進展，但這種更深入的了解並沒有帶來完全有效的治療方法。一個主要障礙是導致腦細胞損失的確切生物事件鏈的不確定性。
澱粉樣蛋白和血液蛋白之間的毒性反應。
新發現揭示了兩個關鍵分子之間的破壞性關係：β澱粉樣蛋白（Aβ），一種已知會形成斑塊的肽。纖維蛋白原是血液中參與血液凝固的主要蛋白質，當 Aβ 與纖維蛋白原結合時，會產生難以分解的異常血栓。這些硬化的血塊與血管炎症和損傷有關。即使是極少數的複雜結節似乎也會引起阿爾茨海默病的早期症狀。包括突觸丟失、大腦腫脹和血腦屏障滲漏。這些結果強化了血管異常直接導致神經退行性變的觀點。並強調了一個有前途的新治療靶點：Aβ/纖維蛋白原複合物。
“單獨使用較大劑量的 Aβ 或纖維蛋白原就會對阿爾茨海默病患者的大腦造成嚴重損害，”洛克菲勒西德尼·斯特里克蘭實驗室的副研究教授艾琳·諾里斯 (Erin Norris) 說。 “但當兩者復合在一起時，只需要少量就可以造成損害。它與Aβ和纖維蛋白原有協同作用。”
檢驗長期存在的假設
斯特里克蘭的帕特里夏和約翰·羅森沃爾德的神經生物學和遺傳學實驗室研究了這種聯繫。這種 Aβ/纖維蛋白原已經存在了近二十年。該小組之前的工作表明，Aβ 與纖維蛋白原結合，並將這種相互作用與阿爾茨海默病的進展聯繫起來。當時，血管問題可能在阿爾茨海默病中起關鍵作用的觀點仍然存在爭議。 Norris 說，“不久前，由於該領域的許多進展，“人們開始相信血管系統與 AD 有關”。我們專注於研究解釋異常血管系統如何影響 AD 的機制。
識別複雜性僅僅是一個開始。研究人員想知道它本身會造成多大的損害。它們形成複合體。低濃度的 Aβ/纖維蛋白原在實驗室中重新配製。並將其應用於大鼠腦組織的薄片上。就像活老鼠一樣，這使他們能夠在嚴格控制的條件下觀察效果。
“我們真的想展示這種損害，以闡明突觸前和突觸後末梢是如何受到損害的，”合著者 Elisa Nicoloso Simões-Pires 說。
他們的實驗表明，雖然 Aβ 和纖維蛋白原單獨造成的危害不大，但即使是少量的複雜物質組合起來也會導致大問題。它會破壞突觸。炎症增加並破壞血腦屏障，這是阿爾茨海默病的一個特徵。當研究人員使用阻止 Aβ 與纖維蛋白原結合的抗體時，有害影響也顯著減少。
“我們證明這種複合物會導致血腦屏障滲漏。”血腦屏障的破壞使血液中的蛋白質進入大腦。這會導致額外的危險。 ”
早期阿爾茨海默病的線索和可能的治療方法。
這項研究的優點之一是使用了分離的腦組織和活體小鼠。 “這是一個體外和體內項目。兩個項目都產生了相似的結果，”諾里斯說。 “我們對我們的結果更有信心。一旦我們能夠在培養物和生物體中展示出同樣的東西，”接下來該團隊計劃探索這種機制。為什麼這種複雜性會導致這麼多問題？
它還可能具有臨床意義。因為研究表明，即使是少量的 Aβ/纖維蛋白原複合物也能在認知症狀出現之前引發阿爾茨海默病的出現。例如，接觸該複合物的小鼠也表現出較高水平的磷酸化 tau 181，這是一種用於人類的生物標誌物，可在阿爾茨海默氏病症狀出現前數年進行檢測。這一結果提出了一種可能性，即當前的研究正在模仿 AD 進展的最早階段，並且早期干預是必要的。其目標是可以延遲或避免複雜性。
儘管許多機制導致阿爾茨海默病，但研究小組認為這種方法值得更多關注。 “這不是一種簡單的疾病，”西蒙斯-皮雷斯說。 “許多其他因素也可能引發神經毒性。我們當然不會建議抑制這種複合物的形成就能治愈 AD，但也許針對這種複合物可以緩解某些疾病。並且與其他治療方法結合使用時甚至會更有效。”
這些發現使研究人員離了解阿爾茨海默病大腦損傷如何擴散又近了一步。僅僅一次停止有毒反應就能帶來巨大的改變。
