弗里德里希共濟失調 (FA) 是一種罕見但非常嚴重的遺傳性疾病。症狀通常出現在兒童期或青春期早期。它通常持續5到15年，許多受影響的人只活到30多歲或40多歲。目前還沒有得到廣泛批准的治療方法可以減緩或逆轉這種疾病。而且現有的治療方法可能並不適合所有人。麻省布里格姆總醫院和布羅德研究所的科學家正在探索新的治療方法。並確定可能為未來治療策略指明方向的基因修飾劑。他們的結果出現在 自然–
確定 FA 發生的原因以及如何治療。研究人員依賴於小而強大的模型生物。這種疾病是由 Frataxin 的丟失引起的，Frataxin 是線粒體中產生鐵硫簇所需的一種蛋白質。這使得細胞能夠執行重要的與能量相關的任務。 Mootha 實驗室之前的工作表明，將人類、蠕蟲和小鼠細胞暴露於低氧缺氧（缺氧）下可以部分補償 Frataxin 失去的作用。
“在這篇論文中，我們沒有試圖通過監測缺氧來推遲或推遲疾病的治療，而是將其用作一種策略。我們將其用作實驗室中尋找基因抑製劑的工具，”主要作者兼合著者 Joshua Meisel 說。麻省總醫院（MGH）前博士後研究員，現為布蘭代斯大學助理教授 Brigham Meisel 補充道。 “令人興奮的原因是我們發現的抑製劑 FDX2，現在是一種可以使用常規藥物靶向的蛋白質。”
使用蠕蟲模型揭示隱藏的遺傳相互作用
該團隊包括諾貝爾獎獲得者加里·魯夫昆 (Gary Ruvkun) 博士。研究了一種名為“蛔蟲”的小型蛔蟲 C. 線蟲 為了了解細胞在沒有 Frataxin 的情況下如何發揮作用，他們設計了完全缺乏這種蛋白質的蠕蟲，並通過在低氧環境中生長來保持它們的存活。這使得研究人員能夠一次測試一個基因變異。並尋找即使在氧氣水平增加的情況下也能生存的稀有蠕蟲。 （這對於沒有 Frataxin 的蠕蟲來說通常是致命的。）
通過對在高氧水平下存活下來的線蟲基因組進行測序，研究人員發現了兩個線粒體基因 FDX2 和 NFS1 的突變。然後他們通過先進的基因工程驗證了這些發現。在小鼠和人類細胞中進行生化實驗和後續研究，以評估在更複雜的生物體中是否可能發生相同的補償。
對細胞如何補償 Frataxin 損失的新認識
結果表明，FDX2 和 NFS1 的某些突變使細胞能夠通過恢復形成鐵硫簇的能力來避免 frataxin 缺乏。這些簇對於細胞能量產生至關重要並支持許多代謝功能。研究小組還發現，過量的 FDX2 會干擾這一過程，同時通過突變或刪除該基因的一個副本來減少 FDX2。幫助恢復細胞簇生產並改善細胞健康。
“frataxin 和 FDX2 之間的平衡非常重要，”麻省總醫院分子生物學系和基因組醫學中心的資深作者和撰稿人、醫學博士 Vamsi Mootha 說。 Mootha 也是研究所成員，也是 Broad 新陳代謝項目的聯合主任，他解釋說：“當你出生時 frataxin 太少時，降低 FDX2 會有所幫助。”因此，這是一種微妙的平衡行為，以確保適當的生化穩態。 ”
治療潛力和剩餘問題
降低 FA 小鼠模型中的 FDX2 水平可顯著改善神經系統症狀。建議這種方法可以為未來的治療提供基礎。總體而言，結果表明，仔細調整與 Frataxin 基因相互作用的蛋白質可能有助於抵消 Frataxin 損失造成的損害。
儘管這些發現令人鼓舞，但研究人員警告說，Frataxin 和 FDX2 之間的理想平衡可能會因組織和狀況而異。需要更多的研究來了解人類如何調節這種平衡。仍需要未來的臨床前研究來確定改變 FDX2 水平是否安全有效。在考慮潛在的人體試驗之前。
研究團隊、專利和資金
除了 Meisel、Mootha 和 Ruvkun 之外，作者還包括 Pallavi r.喬西、艾米·N·斯佩爾布林、王宏、桑德拉·M·韋爾納、普萊斯利·P·維森塔爾、瑪麗亞·米蘭達、賈森·G·麥考伊和大衛·P·巴蘭多。
Mootha 被列為 MGH 申請的一項專利的發明人，該專利涉及使用缺氧治療缺氧。 Meisel、Ruvkun 和 Mootha 是 MGH 提交的有關本作品中描述的技術的專利的發明人。 Meisel、Ruvkun 和 Mootha 均屬於開發該技術的 Falcon Bio 公司，並從該公司獲得報酬。 Mootha 還擔任 5am Ventures 的付費顧問。
這項研究得到了弗里德賴希共濟失調研究聯盟、美國國立衛生研究院（R00GM140217、R01NS124679、R01AG016636 和 R01GM096100）和羅伯特·韋爾奇基金會（A-1647）的支持。梅塞爾得到了簡·科芬·柴爾茲醫學研究紀念基金的支持。米蘭達得到了德國研究協會的支持。 (431313887) Mootha 是霍華德休斯醫學研究所的研究員。
