研究發現該實驗化合物可以限制細胞死亡、減少炎症並減少與糖尿病相關的器官損傷。
紐約大學 Langone Health 的一個研究小組報告說，在一項小鼠研究中，該候選藥物可以阻止兩種蛋白質相互作用：RAGE 和 DIAPH1。當這些蛋白質聚集在一起時，會導致與糖尿病相關的心臟和腎臟損傷，並減緩傷口癒合。
阻斷關鍵蛋白質相互作用可以增強癒合能力。
該研究結果最近成為封面故事。 細胞化學生物學研究表明，阻止 DIAPH1 與 RAGE 結合可以緩解糖尿病組織的腫脹並促進更有效的修復。在人體細胞和小鼠模型中進行的測試發現，該化合物可顯著減少 1 型和 2 型糖尿病患者的短期和長期並發症。這種化合物稱為 RAGE406R，是一種小分子，以其靶標蛋白質命名。
“目前還沒有治療方法可以解決糖尿病並發症的根本原因。我們的研究表明，RAGE406R 可以做到這一點，不是通過降低高血糖，而是通過阻斷 RAGE 的細胞內作用，”該研究的共同資深作者、紐約大學格羅斯曼醫學院內分泌學教授 Anne Marie Schmidt 博士說。 “如果通過人體試驗的進一步測試證實這一點，這種化合物可能會填補治療空白。這包括目前僅用於 2 型糖尿病的大多數藥物。”
RAGE 和 DIAPH1 如何造成傷害？
RAGE 是一種受體，是一種對稱為晚期糖基化終產物 (AGE) 的信號分子做出反應的蛋白質。當蛋白質或脂肪與糖結合時，就會形成這些分子。這個過程在糖尿病患者中更常發生。糖尿病和肥胖症患者的 AGE 會在血液中積聚。它也會隨著年齡的增長而自然增加。
實驗表明，RAGE406R 競爭 RAGE 上通常由 DIAPH1 佔據的結合位點。 DIAPH1 有助於形成肌動蛋白絲。研究人員表明，DIAPH1 與 RAGE 的內尾部結合，這種配對會增加肌動蛋白結構的形成，從而進一步導致糖尿病並發症。
開發更安全、更有效的分子
Schmidt 的團隊此前篩選了超過 58,000 個分子，並確定了幾個阻斷 RAGE-DIAPH1 通路的分子。先導化合物 RAGE229 此前未通過標準安全測試。 RAGE406R 旨在識別可能改變 DNA 並增加癌症風險的結構特徵，去除了該結構中值得關注的部分。
隨後，研究小組在廣泛使用的慢性糖尿病並發症模型中測試了 RAGE406R：患有 2 型糖尿病的肥胖小鼠的傷口癒合延遲。在雄性和雌性小鼠中，將 RAGE406R 直接塗在皮膚上可加速傷口閉合。
減少錯誤部位的炎症以支持修復
這種化合物的許多好處是由於它對免疫系統的影響。免疫反應旨在檢測和消除細菌和病毒等有害入侵者。激活後可能會引起炎症。這包括免疫細胞聚集在受傷部位引起的腫脹。在糖尿病中，炎症常常發生在錯誤的部位或持續太久。
RAGE406R 降低 CCL2（一種重要的炎症信號分子）的水平。降低 CCL2 活性可減少巨噬細胞的炎症。這是一種免疫細胞，這種變化促進了組織的結構變化。這是癒合過程的重要組成部分。
“我們的研究結果指出了未來治療糖尿病的新方法，”合著者、紐約州立大學奧爾巴尼分校 (SUNY) 化學系教授 Alexander Shekhtman 博士說。 “目前的結果可以作為開發兩種類型糖尿病治療方法的起點，並設計可以衡量這種新療法在活體動物中效果如何的標記物。”
參與者和資金支持
除施密特外，紐約大學朗格健康中心醫學系糖尿病研究項目的貢獻者還包括共同第一作者 Michaele Manigrasso、Gautham Yepuri、Kaamashri Mangar 和 Ravichandran Ramasamy。紐約大學朗格尼分校的其他合作者包括醫學系的 Sally Vanegas 以及人口健康系生物統計系的趙亞南和李慧琳。 Shekhtman 在紐約州立大學奧爾巴尼分校的研究小組包括 Gregory Theophall、Parastou Nazarian、Aaron Premo、Sergey Reverdatto 和 David Burz，第一作者、RJD 藥物化學和藥物發現諮詢有限責任公司的 Robert DeVita 博士也參與了這項研究。
這項工作由美國公共衛生服務署資助。 1R24DK103032、1R01DK122456-01A1、P01HL146367 和 5R01GM085006 NYU 組織學核心部分由 Perlmutter 癌症中心撥款 P30CA016087 支持。紐約大學格羅斯曼醫學院糖尿病研究項目的 Manigrasso、Ramasamy 和 Schmidt 博士提供了額外的支持。它被列在紐約大學朗格健康中心與這項研究相關的專利申請中。這種知識產權關係根據紐約大學朗格尼健康中心政策進行管理。 DeVita 博士是紐約大學技術機會與風險投資公司治療聯盟和 Intercept Therapeutics 的顧問，他的貢獻已獲得報酬。
