斯坦福大學醫學院的科學家報告說，給小鼠提供來自免疫功能低下的捐贈者的造血幹細胞和胰島細胞可以預防或完全逆轉 1 型糖尿病。在這種疾病中，身體的免疫防禦意外地攻擊並破壞了胰腺中產生胰島素的胰島細胞。
沒有動物出現移植物抗宿主病。在這種情況下，來自捐獻血液的干細胞產生的免疫系統會攻擊接受者的健康組織。動物的天然免疫系統對胰島細胞的破壞已經停止。接受移植後，在為期六個月的研究中，老鼠不再需要任何免疫抑製藥物或胰島素。
“將這些發現轉化為人類的可能性非常令人興奮，”KM Mulberry 教授兼發育生物學教授 Seung K. Kim 博士說。老年學、內分泌學和新陳代謝說：“這是我們教育中的重要一步。這使得動物擁有含有來自捐贈者和接受者的細胞的重組免疫系統。它已經在臨床上用於其他疾病的治療。我們相信這種方法對於患有1型糖尿病或其他自身免疫性疾病的人來說將是變革性的。對於那些需要實體器官移植的人來說也是如此。”
Kim 也是斯坦福大學糖尿病研究中心和北加州 T1D 卓越促進中心的主任。是這項研究的資深作者。該文章於 11 月 18 日在線發表在《臨床研究雜誌》上。研究生兼醫生 Preksha Bhagchandani 是這項研究的主要作者。
以之前的干細胞和胰島工作為基礎
新結果擴大了 Kim 及其合作者 2022 年研究的範圍。在之前的工作中，研究人員通過使用有毒物質破壞胰腺中產生胰島素的細胞來誘發小鼠糖尿病。然後，他們使用了一種溫和的植入前準備，涉及免疫靶向抗體和低劑量輻射。隨後移植了來自無關捐贈者的血液幹細胞和胰島細胞。恢復血糖控制
在最近的一項研究中，該團隊旨在解決一個更嚴峻的挑戰：預防或治療由自身免疫引起的糖尿病。其中免疫系統自然地瞄準並殺死人體的胰島細胞。在人類中，這種疾病被稱為 1 型糖尿病，與誘發糖尿病模型不同。其主要目標是阻止受體的免疫系統排斥供體的胰島細胞。新模型涉及移植的胰島同時遇到兩個問題。它們被認為是外來組織。它也是免疫系統的目標，免疫系統準備攻擊所有來源的胰島細胞。
“就像人類的 1 型糖尿病一樣，這些小鼠的糖尿病是免疫系統攻擊胰島中自然發生的產生胰島素的 β 細胞的結果，”Kim 說。但它也需要重置接受者的免疫系統。防止胰島細胞不斷遭到破壞。創建重組免疫系統可以實現這兩個目標。 ”
不幸的是，正是相同的生物學特徵導致這些小鼠患上自身免疫性糖尿病。這使得安全地準備血液幹細胞移植變得困難。
簡單的藥物調整就可以完全預防糖尿病。
該團隊發現這個問題的解決方案相對簡單。 Bhagchandani 博士和他的博士後研究員兼合著者 Stephan Ramos 正在通過這一修改後的方案，將常用來治療自身免疫性疾病的藥物添加到 2022 年列出的植入前方案中。隨後進行了造血幹細胞移植。兩隻小鼠都發育出了由供體和受體細胞組成的重組免疫系統。 19 例中有 19 例沒有進一步發展為 1 型糖尿病。在另一組長期患有 1 型糖尿病的動物中，9 只動物中有 9 只在接受造血幹細胞和胰島細胞移植聯合治療後痊癒。
這是因為這些小鼠中使用的抗體、藥物和低劑量輻射現在已成為血液幹細胞移植標準臨床實踐的一部分。因此，研究人員認為將這一策略應用於 1 型糖尿病患者的試驗是一個現實的下一步。
從腎臟耐受到糖尿病的混合免疫
這項新工作建立在免疫學和風濕病學教授 Samuel Strober 醫學博士、哲學博士及其同事（包括研究合著者、醫學教授 Judith Shizuru 醫學博士、哲學博士）領導的研究基礎上。 Strober、Shizuru 和斯坦福大學的其他研究人員已經證明，來自部分免疫功能低下的人類捐贈者的骨髓移植可以在接受者體內產生混合免疫系統。並允許長期接受同一捐獻者的腎臟移植。他們發現，在一些患者中，移植器官的腎功能幾十年來一直保持穩定。無需繼續服用藥物來預防排斥反應。
血液幹細胞移植已用於治療血液和免疫系統癌症。包括白血病和淋巴瘤。然而，在癌症治療中，這些手術通常需要高劑量的化療和放療。要擺脫原有的血液和免疫系統，這往往會造成嚴重的副作用。 Shizuru 及其同事設計了一種更安全、強度較低的方法，為患有非癌症疾病（例如 1 型糖尿病）的人準備從供體血液進行幹細胞移植。降低骨髓功能足以讓捐獻者血液中的干細胞適應和生長。
“根據我們和其他人多年的基礎研究，我們知道造血幹細胞移植可以使多種自身免疫性疾病受益，”Shizuru 說。 “挑戰在於創造一種更加良性的臨床前程序。它可以降低風險，使患有可能不會立即危及生命的免疫功能低下疾病的患者能夠放心地接受治療。”
“我們現在知道，捐贈的血液幹細胞可以重新教育受體動物的免疫系統。它們不僅會接受捐贈的島嶼，而且不會攻擊其健康組織。這包括小島嶼，”金說。來自捐獻血液的干細胞和它們產生的免疫系統學會了不攻擊接受者的組織。移植物抗宿主病是可以避免的。 ”
治療 1 型糖尿病的未來障礙。
不過，鼠標的結果還是令人滿意的。但在這種策略廣泛用於治療 1 型糖尿病之前，仍存在重大障礙。目前，胰島只能從已故的捐贈者那裡獲得。而且造血幹細胞必須和胰島來自同一個人。還不確定通常從單個捐贈者獲得的胰島細胞數量是否足以治療已確診的 1 型糖尿病。
科學家們正在尋找克服這些限制的方法。一種可能的解決方案包括在實驗室中利用多能人類幹細胞產生大量胰島細胞。或者開發幫助移植的胰島在移植後壽命更長、功能更有效的方法。
除了糖尿病之外，Kim、Shizuru 和合作者相信，他們開發的溫和預處理策略可以為乾細胞移植治療其他自身免疫性疾病（例如類風濕性關節炎和狼瘡）打開大門。以及非癌性血液疾病，例如鐮狀細胞性貧血。 （當前的造血幹細胞移植方法仍然具有侵略性），包括涉及不匹配的實體器官的移植
“安全地重置免疫系統以實現持久的器官替換的能力可能會導致醫學的快速進步，”金說。
這項研究由美國國立衛生研究院資助（撥款 T32 GM736543、R01 DK107507、R01 DK108817、U01 DK123743、P30 DK116074 和 LAUNCH 1TL1DK139565-0）、突破性 T1D 北加州卓越中心、斯坦福 Bio-X、Reid 家族、 H.L. Snyder 基金會和 Elser Trust、斯坦福大學 VPUE 研究獎學金和斯坦福大學糖尿病研究中心
