德州鄧肯兒童神經學研究所 (NRI) 和貝勒醫學院的研究人員報告了一種有希望的實驗策略，最終可能有助於治療雷特症候群。他們的研究結果發表在期刊上。 轉換醫學描述了一種增加在該疾病中被破壞的關鍵大腦蛋白質水平的可能方法。這項研究帶來了早期的希望。在罕見神經發育疾病的治療中，目前還沒有辦法完全治癒它。
「雷特氏症是一種罕見的遺傳性神經發育疾病。這會導致發育下降。通常在正常生長 6 至 18 個月後。這會導致運動技能、言語和溝通的嚴重損害，」通訊作者、鄧肯 NRI 主任、貝勒大學特殊服務教授、霍華德休斯醫學研究所研究員 Huda Zoghbi 博士說。 “這種疾病主要影響女孩，大約有一萬分之一的活產嬰兒。”
MECP2 突變如何破壞大腦功能？
雷特氏症是由功能缺失突變引起的 MECP2 基因。基因在大腦中發揮重要作用，因為它們控制其他基因的活動。與神經系統過程相關 當基因被改變時，產生的 MeCP2 蛋白可能完全消失或無法正常發揮作用。在某些情況下，MeCP2 的突變形式數量較少或結合 DNA 的能力降低，而這對於其調節基因活性的作用是必需的。
小鼠模型實驗表明，雷特氏症的症狀在某些條件下可以逆轉。當健康的MeCP2蛋白被引入這些動物的大腦時，它們的症狀將會改善。研究人員還發現，增加部分功能的突變型 MeCP2 蛋白的數量可以改善存活問題。大鼠的運動和呼吸
第一作者、Zoghbi 實驗室分子遺傳學和人類遺傳學研究生 Harini Tirumala 表示：「這很重要，因為大約 65% 的 Rett 綜合徵患者俱有一定的 MeCP2 活性，這種活性會減少與 DNA 的結合，或者存在量低於正常水平。」「透過使用小鼠模型和源自雷特氏症患者的細胞，我們的研究提供了概念證明，即增加 MeCP 2 可能會從雷特氏症患者的細胞，我們的研究提供了概念證明
了解 MECP2 蛋白變異體
開發調節 MeCP2 水平的治療方法具有挑戰性。由於大腦需要蛋白質保持在一個狹窄的範圍內，MeCP2 太少會導致雷特綜合症，而太多則會導致另一種神經系統疾病，稱為雷特綜合症。 MECP2 冗餘症候群 實現正確的平衡是治療發展的主要障礙。
Zoghbi 說：“我們從先前的研究中得知，大腦通常會產生兩種略有不同的 MeCP2 蛋白版本，稱為 E1 和 E2。” “這些版本來自相同的基因。它以一種方式處理以創建 E1，以另一種方式處理以創建 E2。”
想像這個過程的一個有用方法是將基因視為製造蛋白質的配方。指令由四個部分組成：e1、e2、e3 和 e4。為了製造 MeCP2 E1 蛋白，細胞結合了 e1、e3 和 e4。為了生產 MeCP2 E2，細胞包含所有四種成分。這意味著e2部分僅出現在E2版本。大腦會產生這兩種蛋白質，但 E1 的形式更為豐富。
「我們也知道，沒有通報雷特氏症患者的 E2 蛋白發生突變。只有破壞 E1 蛋白的突變才會導致這種情況，」Tirumala 說。 “對小鼠的研究支持了這一觀察結果。”
Tirumala 說：「總的來說，我們知道 MeCP2-E2 與 MeCP2-E1 不同，因為它在基因中只有一個成分。較少量的 E1 與 Rett 綜合徵無關，也不是 MeCP2 在大腦中發揮功能所必需的。」 「這使我們假設引導腦細胞繞過 E2 混合物將促進 Rett 綜合徵患者產生更多假設的結果。
在實驗中添加 MeCP2 蛋白
為了驗證這個想法，科學家們首先從正常片段中刪除了 e2 片段。 甲基化P2 小鼠體內的基因，並檢查其如何影響蛋白質水平和神經系統功能。這項變化導致 MeCP2 產量急劇增加。
「我們很高興地發現這種方法使正常小鼠的 MeCP2 蛋白增加了 50% 至 60%，」Tirumala 說。
然後，研究小組對取自雷特氏症攜帶者患者的細胞使用了相同的策略。 MECP2 降低蛋白質水平和活性的突變研究人員透過刪除突變基因中的 e2 成分來評估細胞的反應。
「我們很高興看到刪除 e2 成分增加了 MeCP2 的產量，」Tirumala 說。 「重要的是，這取決於突變的嚴重程度。這些細胞可以恢復部分或全部正常結構、正常電活動以及控制其他基因水平的能力。”
測試可能的治療方法
研究人員也正在探索是否可以使用藥物來阻斷 e2 基團並增加 MeCP2 的產量。
「我們測試了嗎啉糖在增加小鼠 MeCP2 蛋白產量方面的價值，」Tirumala 說。 「嗎啡啉是一種在這種情況下設計的合成分子。透過阻止 e2 成分的進入來阻止 MeCP2-E2 蛋白的產生，」Tirumala 說。 “令人興奮的是，我們的嗎啡啉顯著增加了小鼠體內的 MeCP2 蛋白。”
Zoghbi 說：「我們的工作為 Rett 治療方法奠定了基礎並提供了臨床前證據，該方法可以增加 MeCP2 並改善功能。」儘管嗎啡啉由於毒性而不是一種選擇。但類似的策略，例如反義寡核苷酸治療，已用於其他情況。它可以針對雷特氏症而開發。 」
研究作者和資助
研究期間的其他貢獻者包括 Li Wang、Yan Li、Sameer S. Bajikar、Ashley G. Anderson、Wei Wang、Alexander J. Trostle、Mahla Zahabiyon、Aleksandar Bajic、Jean J. Kim、Hu Chen 和 Zhandong Liu。所有這些都隸屬於貝勒醫學院和鄧肯國家研究院，儘管有些已經轉移到史丹佛大學等機構。維吉尼亞大學和達拉斯德克薩斯大學西南醫學中心。
該研究得到了美國國立衛生研究院（撥款編號 5R01NS057819、P30 CA125123 和 S10OD028591）、霍華德休斯醫學研究所和國家神經疾病和中風研究所的支持。 (F32NS122920)，亨利恩格爾和尤尼斯甘迺迪施賴弗基金會，國家兒童健康與人類發展研究所。 (P50HD103555)
