史丹佛大學醫學院的研究人員發現了一種天然存在的分子，它可以以類似於索馬魯肽的方式抑制食慾和減輕體重。這是 Ozempic 的活性成分，在動物研究中該分子似乎可以避免許多與藥物相關的問題。這些包括噁心、便秘和嚴重的肌肉損失。
這種名為 BRP 的分子透過不同但相關的代謝途徑發揮作用。並刺激大腦中不同神經細胞群的活動，這種差異可能使其成為控制食慾和體重的更準確的工具。
更有針對性的食慾控制方法
「索馬魯肽靶向的受體存在於大腦中。但它也存在於腸道、胰腺和其他組織中，」病理學助理教授 Kathryn Swanson 博士說。 「這就是為什麼 Ozempic 具有如此廣泛的作用。這包括減緩食物通過消化道的運動，並降低血糖水平。相比之下，BRP 似乎只在下丘腦中發揮作用。下丘腦控制著食慾和新陳代謝。”
下視丘是一個很小的區域。位於大腦深處，有助於控制飢餓、體溫、荷爾蒙活動和能量消耗，因為 BRP 似乎主要在該區域發揮作用。因此，它可能會影響你的食慾，但對身體其他部位沒有太大影響。
斯旺森是該公司的聯合創始人，該公司計劃在不久的將來開始該分子的人體臨床試驗。
斯文森是這項研究的資深作者。該研究的主要作者、高級研究科學家 Laetitia Coassolo 博士於 3 月 5 日發表在《自然》雜誌上。
人工智慧揭示隱藏的勝肽
這項發現在很大程度上依賴人工智慧。這使得研究人員能夠找到屬於激素原的蛋白質。
激素原是無活性的前驅分子。直到酵素將它們切割成稱為勝肽的小塊時，它們才會發揮最終的生物學功能。其中一些勝肽起到激素的作用。透過發送影響新陳代謝的信號。食慾以及大腦和全身的其他複雜過程
單一激素原可以透過多種不同方式被切割。可以產生許多勝肽 尋找具有生物學重要性的勝肽是很困難的，因為真正的勝肽激素相對罕見，並且可以嵌入在正常蛋白質加工和分解過程中產生的許多簡單片段中。
傳統的實驗室方法可以分離和鑑定勝肽。但這個過程會產生大量數據。研究人員可能必須篩選數十萬個分子才能找到少數具有有意義作用的分子。
尋找新的代謝訊號
該團隊專注於一種稱為激素原轉化酶 1/3 的酶。這種酵素可切割特定胺基酸序列中的激素原。此前曾被認為與人類肥胖有關。
透過此過程產生的一種勝肽是胰高血糖素樣勝肽 1，或 GLP-1。 GLP-1 有助於調節飢餓感和血糖。索馬魯肽的作用是在體內複製其作用。
研究人員推斷，同一種酵素可能會產生其他勝肽。影響能量平衡和食慾找到它們他們轉向人工智慧。
勝肽預測器
而不是手動從組織中提取蛋白質和勝肽。然後使用質譜等方法來識別大量分子。研究人員創建了一種稱為勝肽預測器的電腦演算法。
該程式搜尋了所有 20,000 個人類蛋白質編碼基因，以找到激素原轉化酶傾向於切割蛋白質的位點類型。然後，研究人員將搜尋範圍縮小到產生細胞外分泌蛋白質的基因。這是荷爾蒙的一般特徵，並且至少有四個可能的裂痕區。
這個過程將激素原減少到 373，為團隊提供了更易於管理的檢查組。
「該演算法絕對是我們發現的關鍵，」斯旺森說。
Peptide Predictors 估計激素原轉化酶 1/3 可以從這 373 種蛋白質產生 2,683 種不同的勝肽。科阿索羅和斯文森隨後關注了似乎對大腦影響最大的一系列事件。
他們選擇了 100 種勝肽，包括 GLP-1，並測試它們是否可以刺激實驗室中生長的神經元樣細胞。
微小的勝肽具有巨大的作用
如預期的那樣，GLP-1 強烈刺激神經元。它將神經元活動增加到未經處理的對照細胞水平的三倍。
一種小得多的勝肽產生了更顯著的反應。僅由 12 種氨基酸組成，神經元活性比對照組增加了 10 倍。
研究人員以激素原 BPM/視黃酸誘導神經特異性 2 或 BRINP2（BRINP2 相關勝肽）命名 BRP 勝肽。
胺基酸是蛋白質和勝肽的基本組成部分。與大多數全尺寸蛋白質相比，只有 12 個分子非常小，但 BRP 在初步細胞測試中產生了最強的反應。
食品消耗量減少高達 50%。
研究人員在瘦大鼠和矮豬中測試了 BRP。 （這比老鼠更能反映人類的新陳代謝和飲食模式。）
在餵食前進行肌肉注射，這兩個物種在接下來的一個小時內的食物攝取量減少了 50%。
研究團隊也平均每天向肥胖小鼠注射 BRP，持續 14 天。接受治療的動物體重減輕了 3 克，幾乎所有的減輕都來自體內脂肪。對照組的大鼠在同一時期接受了約 3 克。
接受治療的小鼠也表現出對葡萄糖和胰島素更好的耐受性。這些措施反映了身體調節血糖和對胰島素反應的有效性。這是一種有助於將葡萄糖從血液轉移到細胞的荷爾蒙。
沒有明顯的一般副作用跡象。
行為測試顯示，經過治療和未經治療的動物在運動、用水和焦慮樣行為方面沒有顯著差異。或糞便產生
大便產生的缺乏變化尤其值得注意，因為索馬魯肽會減緩消化並導致便秘。研究人員尚未觀察到與現有減重治療相關的噁心或顯著肌肉損失的反應。
對大腦和身體功能的其他測量表明，BRP 透過代謝和神經元途徑發揮作用，這些途徑與 GLP-1 或索馬魯肽活化的途徑不同。
這些發現表明，BRP 可能透過更集中的生物途徑降低食慾。儘管結果仍然僅限於動物。
人體測試前的問題
研究人員現在正致力於識別附著在 BRP 上的細胞表面受體。受體是接收來自荷爾蒙、藥物和其他化學物質訊號的分子結構。確定 BRP 使用哪些受體將有助於科學家準確地了解該勝肽如何改變食慾和新陳代謝。
該團隊還希望繪製 BRP 連接到目標後發生的整個事件序列。
另一個挑戰是時機。小胜肽往往在體內很快就會分解。這可以減少影響 研究人員正在尋找讓 BRP 持續更長時間的方法。因此，如果它最終適用於人類，它將能夠根據更實際的時間表進行管理。
「幾十年來，缺乏治療人類肥胖的有效藥物一直是一個問題，」斯旺森說。 “我們之前測試過的任何藥物都無法與索馬魯肽降低食慾和體重的能力相媲美。我們渴望了解這種藥物對人類是否安全有效。”
來自加州大學柏克萊分校的研究人員；明尼蘇達大學；不列顛哥倫比亞大學參與了這項工作。
該研究由美國國立衛生研究院（撥款 R01DK125260、P30DK116074、K99AR081618 和 GM113854）、史丹佛大學 SPARK 轉化研究計畫、史丹佛 Bio-X、史丹佛母嬰健康研究所、美國心臟協會、史丹佛醫學院院長獎學金獎、人類嘉伯基金會院長和吳史丹福。
Svensson 和 Coassolo 是治療代謝紊亂的 BRP 勝肽專利的發明者。斯文森是 Merrifield Therapeutics 的共同創辦人。
