研究人員發現，兩種藥物一起使用比單獨使用任何一種藥物更有效。這些發現指出了一種期待已久的、實用的、快速的治療肝纖維化的方法。
肝纖維化是一種常見但經常被忽視的疾病，影響著全世界數億人。隨著時間的推移，它會變得更加嚴重並導致肝硬化或肝癌。儘管經過數十年的科學努力，但仍然沒有抗炎藥物被批准用於臨床。
當肝臟反复受損時就會發生這種疾病。或長期由肝炎病毒引起 過度飲酒 代謝紊亂、毒素或自身免疫性疾病引起過度的治療反應 這一過程的主要驅動因素是正常情況下肝星狀細胞 (HSC) 的激活。這些細胞將無法工作。受傷時，它們會變成產生膠原蛋白的細胞，從而在肝臟中形成疤痕組織。
這種有害的變化是由幾個重疊的信號系統控制的。包括 TGF-β、PDGF 和 Wnt/β-catenin 通路。這是因為纖維化同時涉及許多生物學途徑。僅針對一種途徑的藥物通常效果有限。這種複雜性激發了人們對聯合治療的興趣。可以同時預防多種致病因素
兩種熟悉藥物的新用途
發表在的一項研究 目標 2025年12月15日，中國藥科大學王紅、郝海平團隊報導，固定劑量水飛薊賓與卡維地洛聯合應用可顯著抑制肝星狀細胞活化。通過靶向 Wnt4/β-catenin 信號傳導，該藥物對能夠在實驗模型中逆轉肝纖維化。對於目前缺乏批准治療方法的疾病來說，這是一個很有前景的策略。
為了更好地了解水飛薊賓的潛力和局限性，研究人員結合了實驗室實驗。動物研究 基於表型的藥物篩选和分子分析 初始測試重點關注 ActD/TNFα、tBHP 和 TNFα 誘導的肝細胞損傷模型。這些實驗表明，水飛薊賓通過恢復活力有效保護肝細胞。減少有害的活性氧，降低炎症基因的活性，還具有抗細胞凋亡作用。抗氧化劑和強抗炎作用，且沒有可檢測到的毒性
然而，當研究人員檢查水飛薊賓是否可以直接阻止纖維化時，結果並不那麼令人印象深刻。在用 TGFβ1 刺激的人 LX-2 星狀細胞和大鼠 HSC-T6 中。水飛薊賓僅略微降低關鍵的纖維化相關標誌物，例如 COL1A1、COL1A2、ACTA2 和 TGFB。類似的模式也出現在因接觸四氯化碳而導致肝纖維化的小鼠身上，而水飛薊賓則使肝酶略有改善。膠原蛋白的積累和纖維化基因的表達其益處似乎主要來自於保護肝細胞。相反，它直接阻止星狀細胞的激活。
尋找合適的合作藥物
為了克服這一限制，研究小組利用報告系統篩選了 397 種 FDA 批准的藥物。 COL1A1-liferase 為了鑑定能夠增強水飛薊賓抗血栓作用的化合物，卡維地洛成為其最有力的盟友。
當 Xylibin 和卡維地洛一起使用時，可顯著降低人和小鼠細胞培養物中膠原蛋白的產生和星狀細胞的活化。與原代肝星狀細胞一樣，在所有情況下，聯合用藥都比單獨使用任何一種藥物更有效。
進一步的動物試驗表明，50:1（xylibin 與卡維地洛）的固定劑量比產生了最一致和最有力的結果。這種優化的配對顯著減輕了小鼠的肝損傷、炎症和纖維化的嚴重程度。效果隨著劑量的增加而增加，並且比奧貝膽酸產生的效果更嚴重。
Drug Duo 如何阻止肝臟疤痕形成？
機制研究揭示了該組合為何如此有效：水飛薊賓和卡維地洛一起使用比單獨使用任何一種藥物更有效地關閉 Wnt/β-catenin 信號通路。這包括抑制 Wnt 配體 Wnt4 和降低下游 β-連環蛋白活性。這些發現為這種組合的強大抗纖維化作用提供了清晰的分子解釋。
快速進入臨床使用
這項研究強調了基於精心設計的替代醫學和聯合療法的現實治療策略。水飛薊賓和卡維地洛均廣泛應用於臨床。已創造安全記錄且成本低廉，因此組合應用可以快速進入臨床測試。並幫助解決重要的未滿足的醫療需求。
除了肝纖維化之外，該研究還表明基於表型的篩查如何能夠揭示強大且意想不到的藥物協同作用，否則這些藥物協同作用可能隱藏在人們的視線中。
資金和支持
該工作得到了國家重點基礎研究發展計劃的支持。 （2022YFA1303800和2021YFA1301300）國家自然科學基金（82373946、82073926、82321005、82530122和81930109）；江蘇省重點科技攻關項目（BG2024045）；學科創新引進海外人才項目（G20582017001）；中國藥科大學天然藥物國家重點實驗室項目（SKLNMZZ202402）；煙台大學基礎科學研究中心基地項目（藥學）（P202404）
