阿茲海默症和其他神經退化性疾病許多都與道的破壞性變化有關。這是一種通常有助於支持神經細胞內部結構的蛋白質。在健康狀況良好的情況下，Tau蛋白維持微管的穩定性。這些是纖維狀結構，有助於維持神經的形狀和功能。然而，在道病中，它們會扭曲成纏結的毒素，擾亂通常幫助它們治癒的大腦迴路。
桑福德伯納姆普雷比學院的研究人員於 2026 年 7 月 17 日發布報告。 科學進步 其他蛋白質可能有助於保護大腦免受這種損傷。這些發現提出了未來治療可以加強自然防禦並減少 tau 相關疾病的有害影響的可能性。
Tau 蛋白纏結如何傷害腦部？
Tau 蛋白通常存在於整個大腦和神經系統中。這有助於維持神經元的結構及其所建構的網絡。
在阿茲海默症和其他 tau 疾病中，Tau 蛋白開始在神經細胞內積聚。這些異常腫塊被稱為 tau 蛋白纏結，與認知能力下降有關。大腦功能受到干擾。和神經細胞的死亡
這項新研究檢驗了一種名為 A 型分選重複相關受體 (SORLA) 的蛋白質的保護作用。
「在過去的 15 或 20 年裡，我們的實驗室和其他小組得出了大量數據。這表明 SORLA 可以抑制阿茲海默症的標誌之一。即澱粉樣蛋白的積累和積累，」桑福德伯納姆普雷比學院神經退化性疾病中心助理教授 Timothy Huang 博士說。
“然而，人們對 SORLA 是否會影響阿茲海默症中反映在硬幣另一面的 tau 蛋白纏結物知之甚少。”
在小鼠模型中測試 SORLA
為了進行研究，研究人員將產生高水平人類 SORLA 的小鼠與出現 tau 蛋白纏結、腦萎縮和認知障礙的小鼠進行了雜交。此組合模型使研究小組能夠研究額外的 SORLA 是否會影響 tau 蛋白的累積和隨後的損傷。
結果表明，SORLA 水平升高會擾亂涉及 tau 蛋白形成和神經退化性變的多個過程。 SORLA 減少了 tau 蛋白上過量磷酸基團的添加。這是一個稱為過度磷酸化的過程。它也限制了畸形的Tao發揮功能的能力，因為「種子」吸收了更多的tau蛋白並形成了更大的簇。
保護作用不僅限於 tau 蛋白。有更多 SORLA 的小鼠可以維持健康的突觸。神經細胞之間的通訊點和突觸可塑性的維持得到改善。大腦加強或調節這些連結的能力。
「當你操縱 SORLA 時，你可以抑制 tau蛋白疾病中出現的負面影響，」Sanford Burnham Prebys 黃實驗室的研究員、該研究的主要作者 Huijie Huang 博士說。
“我們發現腦萎縮減少，tau 蛋白積累減少。這真是令人興奮。”
佐拉被除名後發生了什麼事？
有些人的突變破壞了 Sorl1，該基因為製造 SORLA 提供了指令。為了比較過多的 SORLA 與完全缺乏該蛋白質的影響，研究人員也研究了經過基因改造而缺乏 Sorl1 的小鼠。
動物卻經歷了相反的結果。
「當我們消除了產生 SORLA 蛋白的能力時，情況恰恰相反，」該手稿的資深通訊作者 Tim Huang 說。 “SORLA 缺乏加劇了 tau 蛋白疾病的不利影響。”
神經元和神經膠質細胞的變化
確定為什麼 SORLA 因其豐度不同而產生不同的影響。然後，團隊使用了幾種先進的測序和繪圖方法。這些方法測量單一細胞中的蛋白質水平和基因活性。它也顯示了 RNA 和蛋白質在腦組織內的位置。
分析發現，添加 SORLA 可以防止突觸蛋白質產生的有害變化。它還抑制參與 tau 蛋白疾病進展的其他生物途徑。
SORLA 水平升高也降低了神經膠質細胞中疾病相關基因的活性模式。這些細胞執行許多重要的功能。包括神經細胞支持維持大腦環境和對損傷的反應
「我們能夠做出的一個顯著的發現是，在沒有 SORLA 的情況下，plexin-B 受體家族成員的上調，」Huijie Huang 說。
「有一些獨特的藥物可以針對這些類型的受體。我們或許可以將其應用於 tau 相關癡呆症，」Tim Huang 說。 “未來一個可能的方向是重新利用這些藥物來靶向神經膠質細胞過度活躍，並可能逆轉 tau蛋白疾病的一些表型。”
新療法的可能途徑
研究人員現在想要更仔細地研究當 SORLA 水平增加或減少時，不同類型的腦細胞如何反應。計劃的工作包括將人類神經元或神經膠質細胞移植到小鼠大腦中。以便他們可以研究活體疾病環境中的各種 SORLA 突變。
“小鼠細胞和人類細胞是不同的，”Tim Huang 說，“因為我們正在研究人類疾病。如果我們能夠在患病大腦環境中的人類細胞中觀察 SORLA 的調節和功能障礙，那就更有用了。”
未來的研究可能會揭示 SORLA 如何保護大腦免受有毒灰階纏結的影響。這種預防能否提高治療效率？這項工作還可以幫助研究人員確定現有的藥物，這些藥物可以重新用於治療阿茲海默症和其他由 tau 蛋白引起的癡呆症。
其他作者包括：
Sanford Burnham Prebys 的 Christina Huan Shi、Wenqi Yang、Juan C. Pina-Crespo、Jay Bhatnagar、Julian Curatolo、Rabi Murad、Palak Shah、Alex Campos、Alexandra Houser、Rebecca A. Porritt、Giau Van Vo、Tongmei Chang、Shengm Feng 和 Kevin Y. Yipham。
蕭強，史克里普斯研究所
這項研究得到了美國國立衛生研究院的支持。美國國家癌症研究所和國家老年人研究所
