血液中膽固醇含量高會導致高膽固醇血症。這種情況會損害動脈並增加心臟病的風險。現在，巴塞隆納大學和俄勒岡大學的研究人員開發了一種控制膽固醇水平的新方法。這是對抗動脈粥狀硬化的潛在新方法。當動脈壁上形成脂肪斑塊時就會發生這種情況。
研究小組重點關注 PCSK9，這是一種在調節低密度脂蛋白膽固醇 (LDL-C)（通常被稱為「壞」膽固醇）水平方面發揮關鍵作用的蛋白質。他們設計了一種方法，利用 DNA 中一種稱為多嘌呤髮夾 (PPRH) 的特殊分子來阻止這種蛋白質的產生。透過阻斷 PCSK9，該治療可讓細胞吸收更多膽固醇。減少血液循環量並限制動脈積聚。重要的是，這種方法可以避免通常與他汀類藥物相關的副作用。
研究結果發表在期刊上。 生物化學藥理學該研究由巴塞隆納大學藥學和食品科學學院的 Carles J. Ciudad 和 Verònica Noé 領導。以及奈米科學與奈米技術研究所 (IN2UB)，與美國波特蘭俄勒岡大學的 Nathalie Pamir 合作。資金來自西班牙科學、創新和大學部 (MICINN) 和美國國立衛生研究院 (NIH)。
多嘌呤髮夾如何阻斷關鍵膽固醇蛋白？
近年來，PCSK9（蛋白質轉化酶枯草桿菌蛋白酶/kexin 9 型）已成為旨在降低膽固醇和降低心血管疾病風險的治療的重要標靶。這種蛋白質透過附著在細胞上的低密度脂蛋白受體上發揮作用，這限制了它們從血液中清除膽固醇的能力。當 PCSK9 水平較高時，可用的受體較少。結果，低密度脂蛋白膽固醇在血液中積聚。
多嘌呤髮夾（PPRH）提供了一種在基因層面上破壞此過程的方法。這些分子是短鏈 DNA，可以精確地結合特定的 DNA 或 RNA 序列並破壞基因功能。在這種情況下，PPRH 可防止 PCSK9 基因被複製，從而導致 LDLR 受體水平增加，並增強身體從循環中清除膽固醇的能力。這會降低總膽固醇水平並降低斑塊形成的風險。
這項研究首次描述了兩種類型的 PPRH（稱為 HpE9 和 HpE12）如何減少 PCSK9 RNA 和蛋白質，同時增加 LDL 受體水平。
「特別是，HpE9 和 HpE12 各多嘌呤鏈的一個臂，分別透過 Watson-Crick 鍵與 PCSK9 外顯子 9 和 12 的多嘧啶序列特異性結合，」生物化學和生理學系的 Carles J. Ciudad 教授說。這種相互作用會阻斷基因轉錄並幹擾 RNA 聚合酶或轉錄因子的功能。
細胞和動物模型中的明確結果
研究人員在實驗室培養的肝細胞中測試了這種治療方法。在攜帶人類 PCSK9 基因的基因轉殖小鼠中，結果非常顯著。
Verònica Noé 教授表示：「結果表明，HpE9 和 HpE12 對 HepG2 細胞均非常有效。在轉基因小鼠中，HpE12 使 PCSK9 RNA 水平降低了 74%，蛋白質水平降低了 87%。單次注射 HpE12，第三天可將血漿 PCSK9 水平降低 507%」。
他汀類藥物的可能替代品
這是因為 PCSK9 已成為降膽固醇治療的關鍵標靶。因此，已經開發了幾種方法來防止其影響。這包括基因沉默技術，例如 siRNA、反義寡核苷酸。和基於 CRISPR 的方法，現有的治療方法（例如 Inclisiran、siRNA 療法）以及單株抗體（例如 evolocumab 和 alirocumab）已在使用。
然而，PPRH 可能具有獨特的優勢。 「PPRH，特別是 HpE12，是一種治療性寡核苷酸，具有多種優點。「這些優點包括合成成本低、穩定性好和缺乏免疫原性。此外，使用PPRH對抗PCSK9的方法不會引起副作用，例如與他汀類藥物治療相關的肌肉疾病，」專家總結道。
如果進一步的研究證實這項新策略可以提供一種更安全、更有針對性的方法來降低膽固醇和降低心臟病的風險。
