COVID-19 大流行使信使 RNA (mRNA) 疫苗成為全世界關注的焦點。臨床試驗完成後還有一種針對 COVID-19 的 mRNA 疫苗。第一次是在 2020 年 12 月 8 日。研究人員後來透過模型估計，這些疫苗在第一年就在全球範圍內避免了至少 1440 萬人死亡。
因為它具有巨大的影響，科學家隨後開始開發針對其他傳染病的 mRNA 疫苗。正在進行的臨床試驗針對流感病毒、呼吸道合胞病毒 (RSV)、HIV、寨卡病毒、EB 病毒和結核病細菌，而 COVID-19 疫苗的研究目前正在進行中。重要的局限性已經暴露出來。這表明需要一種新的疫苗策略。
mRNA 疫苗的功效和生產面臨的挑戰
COVID-19 mRNA 疫苗誘發的免疫保護。因人而異。而且保護不會永遠持續下去。 SARS-CoV-2 的持續進化使這個問題變得更加困難，它產生了可以逃避某些免疫防禦的新病毒株。因此，疫苗常常需要改進。
也存在實際挑戰。生產 mRNA 疫苗既複雜又昂貴。控制裝載到脂質奈米顆粒中的 mRNA 分子的數量仍然很困難。這些疫苗需要冷藏，可能會引起意想不到的副作用。克服這些限制可能有助於改善世界準備和應對未來傳染病威脅的方式。
Origami DNA 疫苗平台提供了另一種選擇。
為了解決這些問題，來自哈佛大學維斯研究所、丹娜法伯癌症研究所 (DFCI) 和合作機構的多學科團隊一直在探索不同的方法。他們使用了一種名為 DoriVac 的 DNA 摺紙奈米技術平台，既可以充當疫苗，也可以充當佐劑。
研究人員設計了 DoriVac 疫苗，以針對多種病毒（包括 SARS-CoV-2、HIV 和伊波拉病毒）的刺突蛋白中發現的勝肽區域 (HR2)。在小鼠中，SARS-CoV-2 HR2 疫苗刺激了強烈的免疫反應。包括抗體（身體）和T細胞（細胞）的功能。
該團隊還在臨床前人體模型中測試了該疫苗。利用 Wyss 研究所的人體器官微流控晶片技術，在體外模擬人體淋巴結，在該系統中 SARS-CoV-2 HR2 疫苗也在人體細胞中產生了強烈的抗原特異性免疫反應。
與透過脂質奈米粒子遞送的 SARS-CoV-2 mRNA 疫苗直接比較，具有相同刺突蛋白的 DoriVac 疫苗在人體模型中產生了類似的強免疫活化。然而，DNA摺紙疫苗具有穩定性的優點。並且更容易儲存和生產這些發現報告於 天然生物醫學工程。
「透過 DoriVac 平台，我們開發了一種極其靈活的底盤，具有幾個關鍵優勢。這包括對疫苗成分的前所未有的控制，以及在分子水平上對目標免疫細胞中的免疫識別進行編程的能力，以實現更好的反應，」合著者、懷斯研究所核心教員 William Shih 說，他的團隊率先提出了新的疫苗概念。 「我們的研究透過仔細檢查對抗傳染性病毒所需的免疫系統變化，證明了 DoriVac 的多功能性和潛力。」施也是哈佛醫學院和 DFCI 的教授。
DNA摺紙疫苗是如何製造的？
2024 年，Wyss 研究所和 Dana-Farber 的 Shih 團隊推出了 DoriVac，作為一種基於 DNA 奈米技術的疫苗平台，具有廣泛應用的潛力。醫學博士 Yang (Claire) Zeng 正在與合作者一起領導這項工作。 DoriVac 已被證明能夠在奈米尺度上精確地將免疫刺激佐劑分子遞送至細胞。
先前對患有腫瘤的小鼠進行的研究表明，這些疫苗比沒有 DNA 摺紙結構的疫苗產生更強的免疫反應。 DoriVac 疫苗由可自組裝的小方形 DNA 奈米結構製成。一側顯示了以精心控制的奈米距離排列的互補分子。而另一面則顯示選定的抗原，例如來自腫瘤或病原體的勝肽或蛋白質。
「當我們開發用於癌症、COVID-19大流行的平台時，它仍然在全力運作。因此，很快就出現了一個問題，即是否可以在傳染病環境中利用DoriVac的卓越輔助作用，」這項新研究的第一作者和共同作者Zeng說。目前是 DoriNano 的聯合創始人兼首席執行官/首席技術官，領導將該技術轉化為臨床應用。
為了探索這個想法，Zeng 和共同第一作者 Olivia Young 博士（Shih 團隊的前研究生）與 Wyss 研究所的 Donald Ingber 團隊合作。 Ingber 的團隊專注於使用人工智慧驅動的方法和多組學進行抗病毒創新。與微流體人體器官晶片系統結合，研究人員與共同第一作者、Ingber 實驗室前博士後研究員 Longlong Si 博士一起開發了針對 SARS-CoV-2、HIV 和伊波拉病毒的 DoriVac 疫苗。這些疫苗以 HR2 勝肽為特色，它可作為病毒刺突蛋白內的保守抗原。
Zeng 說：「我們對第一種 DoriVac 疫苗在這些小鼠中誘導的免疫反應進行了分析，得出了一些令人鼓舞的觀察結果。這包括在更廣泛和更相關的免疫細胞範圍內激活體液和細胞免疫。這比未折疊的抗原和佐劑所能產生的類型更多。」「我們發現產生抗體的 B 細胞數量刺激了這對抗原細胞數量更刺激了這對抗原細胞的影響。 SARS-CoV-2 HR2 的情況下尤其如此，」鄭解釋道。
從小鼠研究到人體模型
疫苗開發的挑戰之一是小鼠的免疫反應通常無法完全反映人類的免疫反應。這種差距導致許多有希望的治療方法在臨床試驗中失敗。為了更好地預測人類結果，該團隊使用模仿特徵的人類淋巴結晶片（人類 LN 晶片）測試了 DoriVac 疫苗。人體免疫系統
該系統由共同第一作者 Min Wen Ku 和共同作者、Wyss 研究所 Bioinspired Therapeutics 主任 Girija Goyal 博士開發，顯示疫苗 SARS-CoV-2-HR2 DoriVac 刺激人類 DC，並顯著增加發炎細胞因子的產生。與非摺紙組件相比，它還增加了具有各種保護功能的 CD4+ 和 CD8+ T 細胞的數量。這進一步支持了該平台供人類使用的潛力。
「人類 LN 晶片的預測能力為我們提供了一個理想的 DoriVac 疫苗測試平台以及誘導的抗原特異性免疫細胞的概況和活性。這可能反映了人類疫苗接受者可能發生的情況。這種技術的融合使我們能夠大大增加新型疫苗的成功機會，並為未來的疫苗開發創建新的測試，」合著者 Ingber 博士說。他是哈佛醫學院和波士頓兒童醫院血管生物學 Judah Folkman 教授，以及哈佛大學 John A. Paulson 工程與應用科學學院生物啟發工程 Hansjörg Wyss 教授。
mRNA 疫苗的頭對頭比較
研究人員也評估了表達完整 SARS-CoV-2 刺突蛋白的 DoriVac 疫苗。由 Zeng 和合著者 Xiong Cheng 領導的團隊直接比較了編碼相同刺突蛋白的 Moderna 和輝瑞/BioNTech mRNA 脂質奈米顆粒 (LNP) 疫苗。
當對大鼠使用標準刺激方法時，兩種類型的疫苗都會產生相似的抗病毒 T 細胞和產生抗體的 B 細胞反應。
「這凸顯了DoriVac作為基於DNA奈米技術的自適應疫苗平台的潛力，但DoriVac疫苗還有其他幾個優點：它不像mRNA-LNP疫苗那樣具有冷鏈要求，因此可以更有效地分發。在資源不足的地區尤其如此。而且這些疫苗可以克服兩種主要基於LNP的疫苗的大規模生產複雜性。」Shih說。 DoriNano 最近的研究也表明，DoriVac 具有良好的安全性。
研究的其他作者包括 Sylvie Bernier、Hawa Dembele、Giorgia Isinelli、Tal Gilboa、Zoe Swank、Su Hyun Seok、Anjali Rajwar、Amanda Jiang、Yunhao Zhai、LaTonya Williams、Caleb Hellman、Chris Wintersinger、Amanda Graveline、Andya Zhai、Mircoa Williams、Caleb Hellman、Chris Wintersinger、Amanda Graveline、Andya、Morg、Meldony、Sarai、Mee、Sarak、醫生、iorg Chan權.該研究由主任基金計劃資助。以及 Wyss 研究所的驗證項目； DFCI 的克勞迪婭·亞當斯·巴爾計畫；美國國立衛生研究院（U54 撥款 CA244726-01）；美日 CRDF 全球基金（撥款 R-202105-67765） 韓國國家研究基金會（撥款MSIT、RS-2024-00463774、RS-2023-00275456）；韓國科學技術院（KIST）內部研究計畫；以及比爾和梅琳達蓋茲基金會 (INV-002274)。
