三陰性乳腺癌（TNBC）是最具侵襲性的乳腺癌形式之一。而且治療起來特別困難。它生長快、擴散快，並且缺乏導致其他類型乳腺癌的激素受體，許多人正在接受靶向藥物治療。儘管一些患者最初對治療有反應，但疾病經常復發，並且在第二次時往往更具抵抗力。
新研究發表於 乳腺癌研究 它強調了應對這種阻力的潛在新方法。 MUSC Hollings 癌症中心的科學家開發了一種實驗性抗體，旨在破壞 TNBC 細胞使用的幾種生存策略。抗體可以減緩原發腫瘤的生長。減少癌症向肺部的擴散，並恢復通常攻擊癌症的免疫細胞。該治療還可以殺死不再對化療產生反應的癌細胞。
針對關鍵的促癌因素
臨床前研究的重點是一種名為捲曲相關蛋白 2 (SFRP2) 的分泌蛋白。這種蛋白質通過刺激新血管的形成來幫助腫瘤生長。防止癌細胞死亡並削弱可能有助於戰勝癌症的免疫細胞。
這些發現建立在南希博士領導的近 20 年的研究基礎上。 Klauber-Demore 乳腺外科腫瘤學家，霍林斯癌症治療開發研究項目的共同領導者。該項目由來自 MUSC 外科、生物化學和分子生物學係以及病理學和檢驗醫學系的多學科團隊組成。
“我的實驗室於 2008 年首次發現了 SFRP2 在乳腺癌中的作用，”Klauber-DeMore 說。我們已經發現了乳腺癌生長的作用機制。癌症擴散和免疫系統減弱，並開發出抗體來阻斷 SFRP2。 ”
該研究小組包括 MUSC 外科住院醫師 Lillian Hsu 和住院醫師 Julie Siegel 醫學博士，測試了一種人源單克隆抗體。這種類型的抗體經過精心設計，可精確結合 SFRP2。並預防促進癌症的影響。
重新編程腫瘤周圍的免疫系統
為了確定 SFRP2 是否是 TNBC 中有意義的靶點，研究人員首先分析了人類腫瘤樣本。他們發現 SFRP2 不僅出現在癌細胞中。但它也出現在附近的免疫細胞中。這包括浸潤腫瘤的白細胞和巨噬細胞。
“這是第一次有人證明 SFRP2 在腫瘤相關巨噬細胞中表達，”Klauber-DeMore 說。 “這一發現本身就為理解並可能操縱免疫微環境開闢了新途徑。”
巨噬細胞通常分為兩種類型。 M1 巨噬細胞刺激免疫系統對抗癌症，而 M2 巨噬細胞則抑制免疫功能並支持腫瘤生長。在 TNBC 中，巨噬細胞在用 SFRP2 抗體處理後往往會轉變為 M2 狀態。巨噬細胞釋放大量干擾素-γ。這是一種免疫信號分子，可將它們推回抗癌 M1 狀態。
即使在存在嚴重疾病和轉移的小鼠中也是如此。抗體還可以改善 M1 和 M2 巨噬細胞之間的平衡。這表明這種治療可能有助於訓練免疫系統在後期對癌症做出反應。
“我們發現它可以將巨噬細胞推入‘良好’的 M1 狀態，而不會產生直接給予干擾素 γ 時會出現的毒性作用，”Hsu 說。 “TNBC很難治療。而且許多治療方法都帶有嚴重的毒性。因此，找到刺激免疫系統而不增加新副作用的方法非常重要。因此非常有意義。”
抗體還有助於恢復 T 細胞的活性。這是免疫反應的另一個重要部分。在 TNBC 中，這些細胞常常會變得精疲力盡並停止正常工作。抗體治療後附近的 T 細胞變得更加活躍。這表明該療法可以增強通常在癌症中被削弱的免疫防禦。並可能改善對免疫療法的反應。
精準瞄準並減少傳播
在高級 TNBC 中有兩種不同的模型。用抗體治療的小鼠的肺部腫瘤明顯少於未治療的小鼠。肺轉移表明癌症已進入血液，並與患者的預後較差有關。
抗體的有效性與高準確度相匹配。當研究人員追踪它在體內的移動位置時，他們發現它在腫瘤組織中積累。但在健康器官或正常細胞中則不然。這種靶向行為不同於傳統化療。它影響多種類型的細胞，並經常引起嚴重的副作用。
克服化療耐藥性
研究小組還測試了這些抗體是否可以解決癌症治療中最大的挑戰之一：化療耐藥性。阿黴素是一種常用的 TNBC 藥物，隨著腫瘤的適應，通常會隨著時間的推移而失效。當研究人員創造出不再對阿黴素產生反應的癌細胞時，SFRP2 抗體仍然會導致癌細胞急劇死亡。
“這是一個非常令人鼓舞的發現，”克勞伯-德莫爾說，“因為它表明即使標準治療失敗，治療也可能有效。”
未來癌症治療的新方向
研究表明 SFRP2 在整個腫瘤環境中含量豐富。它出現在癌細胞以及周圍的免疫細胞中，例如浸潤腫瘤的白細胞。 SFRP2 和腫瘤相關巨噬細胞的廣泛存在表明靶向 SFRP2 可能會削弱腫瘤。增強免疫功能，同時避免治療耐藥
重要的是，SFRP2 不會在血液或健康免疫細胞中積聚。這使得該抗體不同於許多免疫療法，並支持其作為一種限制副作用但仍然有效的治療方法的潛力。
表明 SFRP2 在連接腫瘤生長方面發揮著關鍵作用。免疫抑制和耐藥性 研究指出新的精準療法可以補充或加強 TNBC 的現有免疫療法。
“我們的希望，”克勞伯-德莫爾說，“有一天，這將為患者提供一種新的選擇。它不僅可以治療癌症，還可以提高免疫系統對抗癌症的能力。”
儘管還需要更多的研究。但早期結果令人鼓舞。該抗體已授權給位於查爾斯頓的生物技術公司 Innova Therapeutics。該公司由 Klauber-DeMore 創立，正在努力為其首次人體臨床試驗爭取資金。該療法還獲得了美國食品和藥物管理局（FDA）針對骨質疏鬆症的罕見兒科和孤兒疾病的批准。這是另一種與 SFRP2 密切相關的癌症，這些指定不允許患者使用它，但提供了支持持續發展的激勵。
“初步數據確實令人鼓舞，”許說。 “我很高興能夠參與這項研究，有一天可以幫助這麼多患者。”
