我們細胞內的 DNA 不斷受到攻擊。最危險的損壞形式之一是雙鏈斷裂。當兩條 DNA 鏈同時被切割時就會發生這種情況。在正常情況下，健康細胞依靠高精度修復系統來糾正此類損傷。當這些精確的系統出現故障時，細胞可能會求助於不太可靠的緊急方案。斯克里普斯研究中心的研究人員已經確定了備份修復過程何時以及如何發生。為什麼一些癌細胞依靠這個過程來存活？
他們的研究結果還表明，這種生存策略可以用來對抗依賴這種策略的腫瘤。
RNA-DNA 纏結威脅基因組穩定性
該研究發表於 細胞報告檢查參與解開扭曲遺傳物質的蛋白質。其中包括稱為 R 環的結構，它是 RNA-DNA 的纏結鏈，可以乾擾正常的 DNA 功能。當新產生的 RNA 無法與復制它的 DNA 鏈分離時，就會形成這些結構。這使得 DNA 的一側暴露並處於危險之中。
“R 環對於許多不同的細胞功能都很重要，但它們必須受到嚴格調控，”資深作者吳曉華說。斯克里普斯研究中心的一位教授說：“如果它們沒有得到適當的監管，它們可能會積累到危險的水平。”並使基因組變得不穩定。 ”
SETX 在癌症和神經系統疾病中的作用
研究人員將注意力集中在解旋酶蛋白上。它是幫助解開遺傳物質的分子馬達家族的一部分。 SETX 基因的變化被稱為 senataxin (SETX)，已與罕見的神經系統疾病有關。這些包括共濟失調和一種肌萎縮側索硬化症（ALS）。同樣的突變也出現在子宮癌、皮膚癌和一些乳腺癌中。這種聯繫提出了重要的問題。當 SETX 缺失或受損時，癌細胞如何應對過多 R 環引起的壓力？
細胞危機引發緊急修復
為了找到答案，Wu 的團隊研究了缺乏 SETX 的細胞，這些細胞表達了異常高水平的 R 環。然後他們觀察了當這些纏結區域發生雙鏈斷裂時會發生什麼。正如預期的那樣，細胞積累了顯著的 DNA 損傷。讓研究人員驚訝的是細胞的反應如此強烈。
“我們驚訝但興奮地發現細胞開啟了一種稱為分段複製（BIR）的緊急 DNA 修復機制，”Wu 說。
模型複制 Break-Induced 它是一個備份系統。
正常情況下，BIR 有助於挽救停滯的 DNA 複製叉。它還可以作為複制中斷的替代修復選項。雙鏈 BIR 不是進行微小而精確的修復，而是複制長段 DNA 以重新連接斷裂的片段。這種快速而廣泛的複制使細胞能夠逃脫嚴重的損傷。但這必須付出代價。
“這就像一個搶修隊，工作強度大，但錯誤卻更多，”吳說。
研究人員發現，如果沒有 SETX，R 環會直接積聚在 DNA 斷裂的位點。這種積累會干擾細胞的正常修復信號。結果，太多斷裂的 DNA 末端被切斷。這些暴露的區域暴露了單鏈 DNA 的長片段，吸引了 BIR 機制，包括 PIF1（BIR 發揮作用所需的解旋酶）。暴露的 DNA 和 PIF1 一起充當 BIR 修復過程的觸發器。
生存優勢會帶來脆弱性。
不過，BIR 很容易出錯。但這使得 SETX 缺陷的細胞能夠存活。然而，隨著時間的推移，這些細胞依靠 BIR 來修復 DNA 損傷。如果這條修復途徑被阻斷，細胞就會失去修復雙鏈斷裂的能力並死亡。這種類型的漏洞稱為綜合致命性。這是許多靶向癌症治療中已經使用的原則。
Wu 的團隊發現 SETX 缺陷的細胞依賴於三種 BIR 相關蛋白：PIF1、RAD52 和 XPF。
“重要的是，正常細胞不需要這些。這意味著我們可以選擇性地殺死 SETX 缺陷的腫瘤，”Wu 說。
從發現到潛在療法
儘管研究結果表明這是一個很有前景的策略，但吳警告說，臨床實施需要時間。
“我們目前正在探索抑制這些 BIR 因子的方法，試圖找到具有適當活性和低毒性的因子，”她補充道。
該團隊還在研究哪些癌症以及在什麼條件下積累最高水平的 R 環。下一步重要的一步是確定最有可能對 BIR 靶向治療產生反應的腫瘤。
雖然 SETX 缺陷相當罕見，但許多癌症也會通過其他途徑產生 R 環，包括基因激活或激素信號傳導，例如某些乳腺癌中的雌激素。這意味著這種方法可能與更廣泛的腫瘤相關。不僅僅是具有 SETX 突變的腫瘤。
除了吳之外，該研究的作者還有斯克里普斯研究中心的雙鏈吳通、李友航、趙玉琴和薩米爾·比克拉姆·沙阿；以及來自加州大學聖地亞哥分校的琳達·Z·史。
這項工作得到了美國國立衛生研究院的支持（贈款 GM141868、CA294646、CA244912 和 CA187052）。
