在過去十年中，T細胞免疫療法被認為是癌症治療中最有前途的發展之一。這些治療通過訓練患者的免疫系統來檢測和消滅有害細胞來發揮作用。儘管取得了成功，但科學家們仍在努力充分解釋這些治療方法如何在分子水平上發揮作用。這種缺乏理解會減慢進展。當 T 細胞療法僅對少數幾種癌症類型有效而對大多數其他癌症類型無效時尤其如此，原因尚不清楚。獲得有關他們的見解。 它是如何運作的 它可以幫助使這些治療對更多患者有效。
洛克菲勒大學的科學家發現了有關 T 細胞受體 (TCR) 的重要細節，這是一種嵌入細胞膜中的蛋白質複合物，在 T 細胞治療中發揮著關鍵作用。分子電子顯微鏡實驗室的研究人員使用冷凍電鏡在與其天然環境非常相似的生化環境中研究了受體。他們發現 TCR 的行為就像盒子裡的傑克一樣。它會保持緊密狀態，直到遇到抗原或其他可疑顆粒，此時它會迅速打開。這種行為與之前對該受體的冷凍電鏡研究結果相矛盾。
研究結果發表於 自然交流它可以幫助研究人員改進和擴大T細胞免疫療法的用途。
“對信號系統如何工作的新的基本理解可能有助於塑造下一代治療方法，”第一作者 Ryan Notti 說。沃爾茲實驗室的一位臨床研究講師和紀念斯隆凱特琳癌症中心醫學部的一位特約研究員說，他在該中心治療肉瘤或軟組織或骨骼中發生的癌症患者。
“T 細胞受體是幾乎所有腫瘤免疫療法的基礎。因此，令人驚訝的是我們使用這個系統，但實際上不知道它是如何工作的。這就是基礎科學介入的地方，”冷凍電鏡成像領域的世界專家 Walz 說。 “這是我實驗室迄今為止最重要的工作之一。”
T細胞如何檢測威脅？
沃爾茲的實驗室專注於創建複雜分子的詳細圖像。具體來說，細胞膜中發現的蛋白質可以幫助細胞與周圍環境進行交流。 TCR 是一種複合體。含有多種類型的蛋白質，它使 T 細胞能夠識別其他細胞上人類白細胞抗原 (HLA) 複合物呈遞的抗原。 T 細胞療法正是依靠這種識別過程來調動免疫系統來對抗癌症。
既是臨床醫生又是研究員的 Notti 表示，儘管科學家們多年來一直了解 TCR 的各個部分，但驅動其激活的最早步驟仍然難以捉摸。發現這種差距特別令人不安。這是因為許多肉瘤患者無法從 T 細胞免疫療法中受益。
他說：“這一決定將幫助我們了解從細胞外部（HLA 呈現這些抗原）接收到哪些信息到細胞內部（T 細胞中信號傳導開啟的地方）。”
諾蒂獲得了博士學位。在轉向腫瘤學之前，他在洛克菲勒大學獲得結構微生物學博士學位。他向沃爾茲建議他們一起調查這個懸而未決的問題。
重建TCR自然環境
Walz 的團隊因創建緊密模仿膜蛋白自然環境的定制膜環境而聞名。 “我們可以改變生化成分。膜厚度、張力和曲率、尺寸以及我們所知的各種參數都會影響嵌入的蛋白質，”沃爾茲說。
在這項研究中，研究人員的目標是在與活細胞內類似的條件下觀察 TCR。他們將受體放置在納米盤上。諾蒂說，這部分的形狀就像一小片膜，由包裹在其邊緣的支架蛋白固定在溶液中。組裝完整的受體很困難，“將這八種蛋白質正確地整合到納米片中是具有挑戰性的”。
之前的 TCR 結構研究依賴於去垢劑。這通常會剝離周圍的膜。沃爾茲指出，這是第一次將受體複合物恢復到膜環境中進行詳細成像。
看到接收器開關打開
一旦 TCR 嵌入納米片中，研究人員就使用冷凍電鏡對其進行可視化。該圖顯示接收器在不使用時保持關閉且緊湊。但當遇到抗原呈遞分子時，結構就會打開並向外擴展。這就像一個掃蕩運動。
結果令團隊感到驚訝。 “當我們開始這項研究時，我們已經獲得了這些信息。這個複合體被描述為在靜止狀態下開放和擴展，”Notti 解釋道。 “據大家所知，T細胞受體並沒有發生結構變化。當與這些抗原結合時，我們卻發現它像玩偶盒子一樣彈出來。”
研究人員認為有兩個因素使這一發現成為可能。首先，他們創造了一個膜環境。他們使用合適的脂質混合物在體內小心地重建了 TCR。其次，他們在進行冷凍電鏡成像之前使用納米圓盤將受體插入膜中。他們發現完整的膜使受體保持在關閉位置，直到刺激發生。在之前的研究中，洗滌劑可能會消除這種抑製作用。這會導致接收器過早打開。
“重要的是我們使用類似於原始 T 細胞膜的脂質混合物，”Walz 說。 “如果我們只使用脂質模型，我們可能也不會看到這種封閉的平靜狀態。”
對癌症治療和疫苗的影響
研究小組相信他們的發現可能有助於改善基於 T 細胞受體的治療。 “在未滿足的臨床需求方面，重新設計下一代免疫療法位居榜首，”諾蒂說。過繼性 T 細胞療法已成功用於治療一些非常罕見的肉瘤類型。因此，我們可以想像利用我們的見解，通過調整這些受體的激活閾值來重組這些受體的敏感性。 ”
沃爾茲還看到了癌症治療以外的潛在應用。 “這些信息也可用於疫苗設計，”他補充道。 “該領域的人們可以使用我們的結構來觀察不同抗原之間相互作用的細節。由 HLA 受體和 T 細胞呈現，這些不同的相互作用模式可能對受體的功能產生一些影響。以及提高效率的方法”
