羅格斯大學健康中心和合作機構的研究人員發現了為什麼一種廣泛使用的白血病藥物最終不再幫助大多數患者。他們還確定了減少這種阻力的可能策略。
研究小組發現了一種可以幫助癌細胞改變線粒體形狀的蛋白質。這是為細胞產生能量的結構。這種變化可以保護細胞免受 Venetoclax（商品名 Venclexta）的侵害，Venetoclax 是一種治療急性髓性白血病的藥物，但隨著時間的推移，效果往往會降低。
當科學家在人類急性髓性白血病攜帶者小鼠體內阻斷這種蛋白質時，實驗化合物將恢復venetoclax的功能並延長動物的生存時間。
該研究發表於 科學進步強調意想不到的耐藥模式，並提供一種可能的新方法來治療成人最致命的血癌。
線粒體變化如何幫助白血病細胞生存？
羅格斯大學歐內斯特馬里奧藥學院和羅伯特伍德約翰遜醫學院的助理教授、羅格斯癌症研究所兒科血液學和腫瘤學卓越研究中心（NJPHORCE）的成員克里斯蒂娜·格利索（Christina Glytsou）說：“我們發現線粒體改變形狀以防止某種類型的細胞死亡。”
Venetoclax 可以通過誘導癌細胞死亡使許多急性髓性白血病患者病情緩解。然而，幾乎所有患者最終都會對該藥物產生耐藥性。五年生存率保持在 30%，該疾病每年在美國導致約 11,000 人死亡。
OPA1 已被確定為耐藥性的關鍵驅動因素。
Glytsou 的團隊利用電子顯微鏡和基因篩選確定，耐藥性白血病細胞會產生異常大量的 OPA1，OPA1 是一種組織線粒體內部結構的蛋白質。 OPA1 水平高的細胞會形成緊密的細胞團。線粒體膜上有更多的褶皺，稱為嵴。它捕獲細胞色素c。正常情況下，細胞色素 c 從線粒體中釋放出來，引發細胞死亡。
研究人員在白血病患者的樣本中驗證了這些發現。治療後復發的個體的嵴明顯比新診斷的患者窄。最顯著的差異出現在之前接受維奈托克治療的患者中。
阻斷 OPA1 可恢復藥物敏感性。
確定抑制這種重組是否可以恢復對治療的反應。研究小組在移植了人類白血病細胞的小鼠中測試了兩種實驗性 OPA1 抑製劑。在 Venetoclax 中添加 OPA1 抑製劑至少可以使生存時間延長一倍。與單用維奈托克相比
這種聯合方法對許多白血病亞型有效。這包括帶有 p53 突變的亞型，這些突變通常與不良預後和嚴重耐藥性有關。
抵抗細胞中揭示的其他弱點
結果還表明，OPA1 抑製劑可能具有恢復標準細胞死亡途徑以外的益處。實驗表明，OPA1 缺陷的細胞嚴重依賴谷氨酰胺作為營養物質。並且對鐵死亡敏感。這是一種由鐵驅動的細胞死亡形式，由脂質損傷引起。
重要的是，對小鼠的研究發現這些化合物不會干擾正常的血細胞發育。在考慮人類白血病的新療法時，這一點很重要。
具有廣闊潛力的早期工作
研究仍處於早期階段。 OPA1 抑製劑由意大利帕多瓦大學的合作者創建。它仍然是一種先導化合物。在臨床測試開始之前，它還需要進一步完善。
“還有一段時間，”Glytsou 說，並指出可能需要第三代化合物來提高溶解度和其他藥物特性。
然而，Glytsou 認為，這項研究為頑固性白血病和其他癌症患者提供了一種有希望的治療方法。她還是癌症研究所癌症藥理學以及癌症代謝和免疫學研究項目的成員。
OPA1 在許多類型的癌症中過度表達。並且與乳腺癌、肺癌和其他癌症的不良結果和治療耐藥性有關。
羅格斯癌症研究所與 RWJBarnabas Health 合作，是新澤西州唯一一家獲得國家癌症研究所指定的綜合癌症中心。
