多囊腎病（PKD）是一種遺傳性疾病。腎臟內逐漸形成充滿液體的囊腫群。隨著這些囊腫的擴大和繁殖，它們就會發育。它會損害周圍組織並限制器官的功能。許多晚期 PKD 患者最終需要透析。目前尚無治愈方法。
加州大學聖巴巴拉分校的研究人員正在探索一種新的治療方向，旨在達到並阻止囊腫不受控制的擴張。使用精心設計的單克隆抗體這是一種在實驗室生產的蛋白質，常用於免疫療法。
“這些包囊不斷生長，”加州大學聖巴巴拉分校生物學家托馬斯·溫布斯（Thomas Wimbs）說，他是該雜誌上發表的這項研究的資深作者。沒有盡頭” 藥物報告單元– “我們想要阻止它們。所以我們需要向這些囊腫中註射藥物來阻止它們。”
這項工作得到了美國國立衛生研究院和美國國防部的部分支持。
為什麼目前的治療方法還不夠？
中斷控製過程 有幾種小分子藥物有可能減緩囊腫的擴張，然而，根據 Weimbs 的說法，唯一獲得批准的具有一定益處的藥物也會對附近的腎組織產生副作用和毒性。實驗室培養的治療性抗體更具選擇性。但目前最常見的免疫球蛋白 G (IgG) 太大，無法裝入囊腫中。
Weimbs 說：“他們在治療癌症方面非常成功，但 IgG 抗體永遠不會穿過細胞層，也無法進入囊腫內部。”他補充說，這一限制很重要。因為每個囊腫的內部都是一個內襯上皮細胞的密封室。是疾病驅動活動發生的地方
“許多囊腫內壁細胞實際上會產生生長因子，並將它們分泌到囊液中，”他解釋道，“這些生長因子結合回原來的或鄰近的細胞，並進一步刺激自身和彼此。這就像一個無盡的計劃，其中細胞繼續激活自身和其中的其他細胞。我們的假設是，如果你阻斷生長因子或生長因子的受體，你應該能夠停止細胞的持續刺激。”
旨在針對腎囊腫的新抗體
二聚體免疫球蛋白 A (dIgA) 是一種可以穿過細胞膜的單克隆抗體。在自然界中，dIgA 是作為免疫系統的一部分產生的。並釋放到眼淚、唾液和粘液中，作為對病原體的早期防禦。 Weimbs 及其同事在 2015 年的一篇論文中提出，通過與上皮細胞上的免疫球蛋白聚合物受體結合，dIgA 可以單向穿過細胞膜進入腎囊腫。這允許訪問參與生長周期的特定受體。
這項新研究擴展了之前的假設，並表明該策略可以通過針對囊腫發育的關鍵驅動因素：細胞轉分化受體來發揮作用。間質-上皮細胞 (cMET)
囊腫穿透抗體測試
研究小組首先通過改變 IgG DNA 序列來修改抗體，“賦予其不同的骨架”，從而將其轉化為 dIgA 抗體。然後他們驗證了新設計的蛋白質可以識別所需的受體，並繼續在小鼠模型中進行測試。抗體成功進入囊腫並留在那裡。
“下一個問題是：它真的能阻斷生長因子受體嗎？”維姆斯說道。研究結果表明，cMET 受體活性降低，從而減少了刺激細胞生長的信號。該報告還報導說，這種治療刺激了“細胞死亡，值得注意的是，細胞凋亡（細胞死亡）發生在囊腫上皮細胞中。但它不會發生在健康的腎組織中”，且沒有任何副作用。清晰可見
期待未來的應用
由於這項工作仍處於臨床前階段，Weimbs 強調，該方法需要一段時間才能適應人類治療。研究人員現在面臨著一些挑戰。這包括尋找對治療 PKD 感興趣的合作夥伴，獲取創建各種抗體所需的技術。並確定可能適合類似策略的其他生物靶標。
“文獻中有數十種生長因子已被證明在這些囊腫的液體中具有活性，”Weimbs 說，“因此比較阻斷多種生長因子是一個好主意。可以對多個身體和接受者進行比較，看看哪一個最有效。看看我們是否可以用其中任何一個來減緩或逆轉疾病。我們還可以同時結合針對不同受體的不同抗體。這將是下一步。”
本文的研究由 UCSB 的 Margaret F. Schimmel（主要作者）、Bryan C. Bourgeois、Alison K. Spindt、Sage A. Patel、Tiffany Chin、Gavin E. Cornick 和 Yuqi Lu 進行。
