ChristianaCare基因編輯研究所的研究人員已經證明，用CRISPR技術關閉NRF2基因可以使肺癌細胞對化療更加敏感。通過阻斷該基因，治療可以恢復腫瘤對常見抗癌藥物的反應方式。並導致生長減慢 該研究於 11 月 14 日發表在該雜誌上 分子腫瘤學治療–
這一進展建立在基因編輯研究所十多年的工作基礎上。科學家們仔細研究了 NRF2 及其在治療抵抗中的作用。研究結果表明，使用人類肺癌細胞進行的實驗室測試結果一致。以及旨在反映真實腫瘤行為的動物研究。
“我們在研究的每個階段都看到了令人信服的證據，”該研究的主要作者、基因編輯研究所研究副主任凱利·巴納斯博士說。 “這為邁向臨床試驗提供了堅實的基礎。”
將影響擴展到一種癌症之外
該研究的重點是肺鱗狀細胞癌。它是一種快速增長的非小細胞肺癌 (NSCLC)，佔所有肺癌病例的 20% 至 30%。據美國癌症協會稱，預計到 2025 年，美國將有超過 190,000 人被診斷出肺癌。
儘管這項工作的重點是這種特定疾病，但研究指出了更廣泛的用途。 NRF2 過度活躍在許多實體瘤的化療耐藥性中發揮著關鍵作用。這些包括肝癌、食道癌和頭頸癌。這些結果表明，針對 NRF2 的 CRISPR 方法最終可以幫助恢復許多難治性癌症的藥物敏感性。
巴納斯說：“這是克服癌症治療中最大挑戰之一：耐藥性的重要一步。” “通過針對導致耐藥性的關鍵轉錄因子，Banas 說：我們已經證明，基因編輯可以使腫瘤對標準治療更加敏感。我們希望在臨床試驗及以後能夠實現這一點。這就是化療能夠改善患者預後的原因。而且它可能有助於他們在整個治療過程中保持更好的健康狀況。”
發現腫瘤保護性突變
該團隊專注於 NRF2 基因中名為 R34G 的腫瘤特異性突變。 NRF2 是細胞如何應對壓力的關鍵調節因子。當使用過多時，癌細胞能夠更好地在化療中存活。
為了解決這個問題，研究人員使用 CRISPR/Cas9 創造了帶有 R34G 突變的肺癌細胞，然後刪除了 NRF2 基因。這種變化使細胞對卡鉑和紫杉醇等廣泛使用的化療藥物更加敏感。在動物模型中，直接用 CRISPR 去除 NRF2 的腫瘤生長得更慢，對化療的反應更有效。
“這項工作給我們治療耐藥癌症的思維方式帶來了革命性的轉變，”該研究的資深作者、基因編輯研究所執行主任 Eric Kmiec 博士說。 “我們不是開發全新的藥物，而是使用基因編輯來使現有藥物再次有效。”
即使進行部分基因編輯也能帶來重要的好處
最引人注目的發現之一是，僅編輯 20% 至 40% 的腫瘤細胞就足以提高化療反應並縮小腫瘤大小。這一見解對於臨床治療很重要。這是因為改變腫瘤中的每個癌細胞可能是不可能的。
對於小鼠研究，研究人員使用脂質納米顆粒 (LNP) 進行 CRISPR，這是一種非病毒系統，可提供功效，同時限制不必要的遺傳變化的風險。測序表明，編輯強烈針對突變的 NRF2 基因。基因組其他地方很少發生意外改變。
“這種 CRISPR 療法的力量在於它的精確性。它就像只射中目標的箭，”Banas 說。 “這種水平的特異性與最小的意外基因組副作用。它為癌症患者帶來了真正的希望。他們有一天會接受這種治療。”
