威爾康奈爾醫學院的科學家們發現了一個可能導致癡呆症的令人驚訝的原因：在稱為星形膠質細胞的大腦支持細胞的特定區域中形成的自由基。該研究於 11 月 4 日發表。 自然新陳代謝研究發現，阻斷這個特定部位可以減少炎症並保護神經細胞。研究結果為治療額顳葉癡呆和阿爾茨海默病等神經退行性疾病提供了一種有前景的新策略。
“我對這項工作的轉化潛力感到非常興奮，”安娜奧爾博士說，她是菲爾家族大腦和心智研究所額顳葉癡呆研究的南和斯蒂芬斯維德副教授，也是威爾康奈爾大學阿佩爾阿爾茨海默病研究所的成員，也是這項研究的共同領導者。 “我們現在能夠針對特定機制並對疾病相關點採取行動。”
線粒體和自由基如何影響大腦？
該研究的重點是線粒體，線粒體是細胞的能量產生結構，可將食物轉化為可用能量。在此過程中，線粒體釋放活性氧（ROS），這些分子通常被稱為自由基。在正常水平下，ROS 有助於調節基本的細胞功能。但過度或不及時的生產會導致細胞損傷。
這項工作的共同領導者、威爾康奈爾大學菲爾家族大腦和心智研究所的神經病學研究助理教授 Adam Orr 博士說：“數十年的研究表明線粒體 ROS 與神經退行性疾病有關。”
出於這個原因，科學家們長期以來一直在測試抗氧化劑作為中和活性氧和延緩神經退行性變的潛在方法。然而，這些臨床試驗基本上都失敗了。 Adam Orr 博士解釋說：“失敗可能與抗氧化劑無法從源頭阻斷 ROS 相關，並且無法在不改變細胞新陳代謝的情況下選擇性地阻斷 ROS。”
阻止有害自由基的新方法
作為一名博士後研究員，奧爾博士開發了一個藥物發現平台，旨在專門在各個線粒體位點尋找 ROS 抑制分子。通過這種方法，該團隊已經確定了一組稱為 S3QEL（“續集”）的化合物，它們有可能阻止有害的 ROS 活動。
研究人員將重點放在了 Complex III 上，這是一個已知產生 ROS 的線粒體位點，ROS 可以滲漏到細胞的其他部分。可能會造成損壞。他們驚訝地發現過量的活性氧並不是來自神經元。但它來自星形膠質細胞。這些是非神經元細胞，為神經元提供結構和代謝支持。
“當我們添加 S3QEL 時，我們發現了顯著的神經保護作用。但只有在星形膠質細胞存在的情況下，”奧爾實驗室的研究生、該研究的主要作者 Daniel Barnett 說。 “這表明源自複合體 III 的 ROS 至少會引起部分神經元病理。”
進一步的實驗表明，當星形膠質細胞暴露於疾病相關因素，例如與癡呆相關的炎症分子或蛋白質（包括β澱粉樣蛋白）時，它們線粒體中的ROS產生大大增加。 S3QEL 治療能夠顯著抑制這種增加。阻止其他 ROS 源並沒有產生相同的效果。
巴尼特發現，ROS 會氧化某些與神經系統疾病有關的免疫和代謝蛋白。它改變了與炎症和癡呆相關的數千個基因的活性。
“這些機制的精確性以前從未得到重視。在腦細胞中尤其如此，”安娜·奧爾博士說。 “這表明了一個非常微妙的過程，通過該過程，特定的觸發器誘導來自特定線粒體位點的 ROS 影響特定的目標。”
動物模型的預期結果
當研究小組給小鼠注射一種化合物 S3QEL 來模擬額顳葉癡呆時。他們觀察到星形膠質細胞的激活減少。炎症基因表達水平降低。與癡呆相關的 tau 蛋白變化減少。即使在症狀出現後開始治療，這些效果也是顯著的。
更長的治療時間可以延長壽命。患者耐受良好。並且沒有明顯的副作用。安娜·奧爾博士將此歸因於該化合物的靶向作用。
該團隊計劃與大腦與思維研究所神經科學研究教授、藥物化學家 Subhash Sinha 博士合作，進一步開發 S3QEL 化合物。以及威爾康奈爾大學阿佩爾阿爾茨海默病研究所的成員。
他們還打算研究疾病相關基因如何影響 ROS 的產生，以及某些基因變異如何通過改變線粒體的 ROS 活性來增加或降低癡呆風險。
改變科學家對自由基的看法
Adam Orr 博士說：“這項研究改變了我們對自由基的看法。並開闢了新的渠道。還有很多值得探索的地方。”該雜誌強調了這些發現為炎症和神經退行性疾病研究開闢新途徑的潛力。
