當血液中的膽固醇水平過高時，可能會出現高膽固醇血症。這對您的動脈和整體心血管健康構成嚴重威脅。巴塞羅那大學和俄勒岡大學的研究人員開發了一種新療法，可以幫助控制血液膽固醇水平。這一發現為保護動脈粥樣硬化開闢了新的可能性。這是一種由於脂肪沿著動脈壁堆積而引起的疾病。
研究小組制定了一種策略來阻斷 PCSK9 的作用，PCSK9 是一種蛋白質，在調節血液中低密度脂蛋白膽固醇 (LDL-C)（通常被稱為“壞”膽固醇）的含量方面發揮著關鍵作用。這種創新方法依賴於一種叫做多嘌呤髮夾（PPRH）的分子，它可以幫助細胞吸收更多的膽固醇。並防止在動脈中積聚它不會引起通常與他汀類藥物相關的副作用。
該研究發表於 生物化學藥理學該研究中心由巴塞羅那大學藥學和食品科學學院的 Carles J. Ciudad 和 Verònica Noé 教授領導。納米科學與納米技術研究所 (IN2UB) 與波特蘭俄勒岡大學的 Nathalie Pamir 合作。 （美國）資金來自西班牙科學、創新和大學部 (MICINN) 和美國國立衛生研究院 (NIH)。
靶向 PCSK9 蛋白
PCSK9（蛋白質轉化酶枯草桿菌蛋白酶/kexin 9 型）在過去十年中已成為膽固醇治療和心血管疾病預防的主要靶標。這種酶與細胞表面的受體結合，這些受體通常與低密度脂蛋白膽固醇結合。當 PCSK9 與這些受體結合時，它的數量就會減少。這導致血液中循環的低密度脂蛋白膽固醇水平升高。並增加高血膽固醇的風險
該團隊開發的一項新技術利用 PPRH 來阻止特定基因的轉錄。並有效抑製表達 在這項研究中，PPRH 用於抑制 PCSK9 基因，導致 LDL 受體 (LDLR) 增加，並改善細胞對膽固醇的攝取。這種機制可以降低循環膽固醇和動脈斑塊積聚的風險。
聚嘌呤髮夾如何發揮作用？
PPRH是一種單鏈DNA分子，也稱為寡核苷酸。它可以精確地結合互補的DNA或RNA序列。研究首次表明，兩種PPRH，HpE9和HpE12，可以降低PCSK9 RNA和蛋白質水平，同時增加LDLR水平。
“特別是，HpE9 和 HpE12 各多嘌呤鏈的一個臂，分別通過 Watson-Crick 鍵與 PCSK9 外顯子 9 和 12 的多嘧啶序列特異性結合，”生物化學和生理學系的 Carles J. Ciudad 教授說。這種結合抑制基因轉錄和 RNA 聚合酶的活性或轉錄因子的結合。
新的治療技術已經得到驗證。 居住 在表達人性的轉基因小鼠中 PCSK9 基因。 Verònica Noé 教授表示：“結果表明，HpE9 和 HpE12 對 HepG2 細胞均非常有效。在轉基因小鼠中，HpE12 使 PCSK9 RNA 水平降低了 74%，蛋白質水平降低了 87%。單次注射 HpE12，第三天可將血漿 PCSK9 水平降低 50%，膽固醇水平降低 47%。”說
邁向無他汀類藥物膽固醇控制
這是因為 PCSK9 已被確定為血漿膽固醇降低治療的重要靶點。因此，設計了多種治療方法來降低或阻斷其活性，例如通過 siRNA、反義寡核苷酸或 CRISPR 技術進行基因沉默。特別是 Inclisiran（一種針對 PCSK9 的 siRNA）以及 evolocumab 和 alirocumab 等單克隆抗體脫穎而出。
“PPRH，特別是 HpE12，是一種治療性寡核苷酸，具有許多優點。“這些優點包括合成成本低、穩定性好和缺乏免疫原性。此外，使用PPRH對抗PCSK9的方法不會引起副作用，例如與他汀類藥物治療相關的肌病，”專家總結道。
