當人們想到 DNA 時，他們通常會想到一組決定我們身體特徵的基因。影響行為並幫助我們的細胞和器官發揮功能
但基因只是一小部分。在我們的遺傳密碼中，大約 2% 的 DNA 包含我們的 20,000 個基因。其餘 98% 長期以來一直被稱為非編碼基因組，或所謂的“垃圾”DNA。這個較大的部分包含許多控制開關，這些開關決定基因何時開啟以及它們作用的強度。
星形膠質細胞和大腦隱藏的 DNA 開關
悉尼新南威爾士大學的研究人員發現了一種有助於控制星形膠質細胞的 DNA 開關。星形膠質細胞是支持神經元的腦細胞。已知與阿爾茨海默病有關。
12 月 18 日發表在《 自然神經科學新南威爾士大學生物技術與生物分子科學學院的一個團隊報告稱，他們在實驗室培養的人類星形膠質細胞中測試了近 1,000 個潛在開關。這些開關是稱為增強子的 DNA 鏈。增強子可以遠離它們影響的基因。它們有時被數十萬個 DNA 字母隔開，這使得它們很難被檢測到。
一次測試近 1,000 個優化器
為了解決這個問題，研究人員將 CRISPRi 與單細胞 RNA 測序結合起來。 CRISPRi 是一種無需切割即可覆蓋小片段 DNA 的方法。單細胞 RNA 測序可測量單個細胞中的基因活性。這些工具使團隊能夠在一次大規模測試中檢查近 1,000 種性能增強物質的效果。
“我們使用 CRISPRi 關閉星形膠質細胞中的增強子，看看它是否改變了基因表達，”主要作者 Nicole Green 博士說。
“如果是這樣的話？我們知道我們找到了一種表現增強劑。然後就有可能確定它控制的是哪個基因。這就是我們測試的大約 150 種表現增強物質所發生的情況，這令人震驚。這些表現增強劑中的大多數都調節與阿爾茨海默病有關的基因。”
將列表從 1,000 個候選者削減到約 150 個已確認的轉換將大大減少非編碼基因組中與阿爾茨海默病相關遺傳線索的搜索空間。
“這些發現表明，其他類型的腦細胞也需要進行類似的研究，以突出非編碼 DNA 廣闊空間的性能增強。”
為什麼“中間”DNA 對如此多的疾病很重要？
監督這項研究的伊琳娜·沃內庫（Irina Voneaku）教授表示，該結果也將為解釋其他基因研究提供有用的參考。該團隊的發現創建了一個 DNA 區域目錄，可以幫助解釋尋找與疾病相關的遺傳變化的研究結果。
“當研究人員尋找基因變化來解釋高血壓和糖尿病等疾病，以及阿爾茨海默病等精神和神經系統疾病時，我們常常會發現基因發生的變化並不多，但介於兩者之間，”她說。
她的團隊直接測試了人類星形膠質細胞的“內部”拉伸。並顯示哪些補充劑實際上控制重要的大腦基因。
“我們還沒有討論過治療。但是除非你首先了解接線圖，否則你無法開發它。這使我們能夠更深入地了解星形膠質細胞的基因調控電路。”
從基因開關到人工智能預測模型
在實驗室中測試近千種性能增強物質需要付出很大的努力。研究人員表示，這是首次在腦細胞中進行如此規模的 CRISPRi 篩選。現在基礎已經完成，該數據集還可以用於訓練計算機模型，以預測哪些可疑的增強子是真正的基因開關。這將節省多年的實驗室工作。
Voineagu 教授說：“這個數據集可以幫助計算生物學家測試他們的預測模型在預測增強子功能方面的表現。”
她補充說，谷歌的 DeepMind 團隊正在使用該數據集來比較最近的深度學習模型 AlphaGenome。
基因治療和功能醫學的潛在工具
這是因為許多增強劑僅對某些類型的細胞起作用。因此，靶向可以提供一種在不改變神經元或其他腦細胞的情況下調節星形膠質細胞基因表達的方法。
“雖然這還遠未接近應用於臨床，但在這些發現轉化為治愈方法之前還有很多工作要做。但有明確的先例，”Voineagu 教授說。
“第一種被批准用於治療血液疾病——鐮狀細胞性貧血——的基因編輯藥物針對細胞類型特異性增強劑。”
格林博士表示，補充研究可能成為精準醫學的重要組成部分。
“這是我們想要更深入研究的問題：找出我們可以使用什麼樣的增強子來打開或關閉單一類型腦細胞中的基因。並且以一種非常受控的方式，”她說。
