麻省理工學院和斯坦福大學的一個研究小組開發了一種新技術，旨在推動免疫系統追踪腫瘤細胞。該策略旨在幫助癌症免疫療法在比目前更多的患者中取得成功。
這項工作的關鍵是如何解除腫瘤可能引發的阻止免疫細胞攻擊的內置“剎車”。這種剎車與癌細胞表面的一種叫做聚醣的糖有關。
科學家發現，用凝集素蛋白質阻斷這些聚醣可以大大增強免疫系統對抗癌細胞的作用。要有針對性地做到這一點。他們創造了一種名為 AbLecs 的多功能分子，它將凝集素與腫瘤上的抗體配對。
“我們創造了一種新的蛋白質療法，可以阻斷基於聚醣的免疫檢查點，並增強針對癌症的免疫反應，”職業發展教授傑西卡·斯塔克說。生物工程和化學工程系的安德伍德-普雷斯科特說：“眾所周知，聚醣可以抑制多種腫瘤中針對癌症的免疫反應。因此，我們懷疑我們的分子可以為許多癌症患者提供新的、可能更有效的治療選擇。”
斯塔克是麻省理工學院科赫綜合癌症研究所的成員，他作為該論文的主要作者領導了這項研究。斯坦福大學化學教授兼薩拉凡化學研究所所長卡洛琳·貝爾托齊 (Carolyn Bertozzi) 擔任該研究的資深作者。研究結果發表於 天然生物技術–
癌症如何利用免疫剎車？
癌症治療的最大目標之一是教會免疫系統檢測腫瘤細胞並消除它們。一類主要的免疫治療藥物稱為檢查點抑製劑，其作用原理是通過阻斷 PD-1 和 PD-L1 兩種蛋白質之間的相互作用。這些藥物消除了腫瘤用來阻止 T 細胞等免疫細胞殺死癌細胞的障礙。
靶向 PD-1 PD-L1 通路的檢查點抑製劑已被批准用於多種癌症。對於某些人來說，它們可以產生持久的緩解。然而，對於許多其他人來說，它們幾乎沒有提供任何好處。
由於存在這一差距，因此研究人員尋找腫瘤抑制免疫系統的其他方式。一個有希望的目標涉及腫瘤聚醣與其免疫細胞上的受體之間的相互作用。
Siglecs、唾液酸和糖基檢查點
聚醣出現在幾乎所有活細胞中。但癌細胞通常具有健康細胞中沒有的版本。許多腫瘤特異性聚醣由稱為唾液酸的糖組成。當唾液酸與免疫細胞中的凝集素受體結合時，它們可以改變免疫抵抗途徑。識別唾液酸的凝集素稱為 Siglecs。
“當免疫細胞上的 Siglecs 與癌細胞上的唾液酸結合時，它會阻止免疫系統的反應。它可以防止免疫細胞受到刺激來攻擊和摧毀癌細胞。就像 PD-1 與 PD-L1 結合時發生的情況一樣，”Stark 說。
到目前為止，儘管正在探索幾種方法，但還沒有批准直接針對 Siglec 唾液酸相互作用的藥物。一種想法是製造與唾液酸結合併防止與免疫細胞接觸的凝集素。但這是一場鬥爭，因為凝集素通常結合得不夠緊密，無法在癌細胞表面大量積聚。
AbLecs 結合了抗體和凝集素。
為了解決這個問題，斯塔克和她的團隊使用抗體作為遞送載體，將更多的凝集素遞送到腫瘤。抗體的一部分靶向癌細胞。當你到達時，附著的凝集素可以與唾液酸結合。這會阻止唾液酸與免疫細胞上的 Siglec 受體結合。這有助於解除免疫系統的剎車。並允許免疫細胞包括巨噬細胞和自然殺傷（NK）細胞攻擊腫瘤。
“這些凝集素結合結構域往往具有相對較低的親和力。因此，你不能將此類結構域用於醫療目的。但是當凝集素結構域以高親和力與抗體結合時，你將能夠將其帶到癌細胞表面，在那裡它可以與唾液酸結合併阻斷唾液酸，”Stark 說。
即插即用設計在細胞和小鼠中進行了測試。
在這項研究中，研究人員使用曲妥珠單抗創建了 AbLec，曲妥珠單抗是一種與 HER2 結合的抗體，被批准用於治療乳腺癌。胃癌和結腸癌。為了創建 AbLec，他們用凝集素替換了抗體的一個臂，選擇了 Siglec-7 或 Siglec-9。
在培養細胞的實驗室實驗中，這種 AbLec 改變了免疫細胞的行為。通過推動它們攻擊並殺死癌細胞。
研究小組還在小鼠身上測試了 AbLecs，這些小鼠被設計用來表達人類 Siglec 受體和人類抗體受體。在小鼠接受發生肺轉移的癌細胞後，使用 AbLec 治療比單獨使用曲妥珠單抗治療引起的肺轉移更少。
研究人員還表明該方法是靈活的。他們可以更換針對不同腫瘤的抗體，例如針對 CD20 的利妥昔單抗或針對 EGFR 的西妥昔單抗。他們還可以交換凝集素片段以靶向其他免疫聚醣，或使用靶向檢查點蛋白（如 PD-1）的抗體。
“AbLecs 確實是一個即插即用系統。它是模塊化的，”Stark 說。 “你可以想像改變不同的誘餌受體結構域來針對凝集素受體家族的不同成員。而且你還可以切換抗體臂。這很重要，因為不同類型的癌症表達不同的抗原。你可以通過改變抗體靶標來修復這一點。”
後續步驟和籌款
Stark、Bertozzi 和同事成立了一家名為 Valora Therapeutics 的公司來開發主要候選藥物 AbLec。他們的目標是在未來兩到三年內開始臨床試驗。
這項工作的部分資金來自科學界面的 Burroughs Wellcome 基金職業獎、癌症免疫治療學會 Steven A. Rosenberg 學者獎、V 基金會 V 學者資助、國家癌症研究所、國家普通醫學科學研究所、默克發現生物製劑 SEEDS 資助、美國癌症協會博士後獎學金和來自 Interface 種子資助的 Sarafan ChEM-H 博士後資助。
