脂質奈米粒子 (LNP) 以其在交付 COVID-19 mRNA 疫苗中的作用而聞名。對於數十億人來說，科學家現在將用途擴展到疫苗之外。研究人員正在努力利用這些小載體將治療性 mRNA 傳遞到細胞中進行癌症治療。由發炎甚至旨在糾正有害基因突變的 CRISPR 系統引起的疾病。
然而，由於 LNP 在體內發揮作用的不斷挑戰，進展已經放緩。它們必須與細胞膜融合併釋放它們的貨物。儘管這個過程在實驗室實驗中有效，但在真實的生物條件下效果卻差得多。
科學家發現簡單的氨基酸溶液
Biohub 的研究團隊發現了一種出乎意料的直接方法來改進這個過程。在發表於的一項研究中 轉換醫學Daniel Zongjie Wang 博士和 Shana O. Kelley 博士領導的研究人員表明，添加三種常見氨基酸（蛋氨酸、精氨酸和絲氨酸）以及 LNP 可以顯著提高療效。此組合可將 mRNA 遞送量提高多達 20 倍，並將 CRISPR 基因編輯的效率從單劑量後的約 25% 提高到近 90%。
「基因編輯和 mRNA 療法將在未來醫學中發揮越來越大的作用，但它們需要 LNP 才能到達並進入細胞，」Biohub 生物工程主席兼芝加哥 Biohub 負責人 Kelley 說，科學家們正在破解導致各種疾病的發炎過程。 “今天開發的任何 LNP 配方都可以從我們的方法中受益。”
這項發現源自於該團隊在更能反映人體的條件下研究生物學的更廣泛策略。 Biohub 時空組學小組負責人 Wang 表示：“這就是我們來到這裡的原因。當被問及為什麼 LNP 在人體生理環境中表現如此不同時，我們找到了一個簡單的答案。令人驚訝的是，這可以使 mRNA 和其他廣譜基因編輯治療顯著更有效。”
細胞內代謝障礙
到目前為止，大多數提高 LNP 性能的努力都集中在設計新的奈米粒子本身。科學家測試了數百種新的脂質組合。並利用人工智慧探索無數的公式。儘管做出了這些努力，臨床結果仍然不足。
Biohub 研究人員採取了不同的方法。相反，他們沒有改變輸送系統，而是檢查這些細胞是否限制了攝取。他們探索是否有可能促進細胞更容易吸收 LNP。
「這個領域在奈米粒子的製造上投入了大量的精力，」王說。 “我們發現細胞的代謝狀態同樣重要，也是方程式的一部分。”
他們的工作顯示新陳代謝起著重要作用。在標準實驗室中生長的細胞所暴露的營養豐富的條件與人體內的條件有很大不同。當研究團隊在更接近人類血漿的培養基中培養細胞時，LNP 的生物利用度急劇下降 50% 至 80%。
進一步的分析表明，在這些更現實的條件下，一些與胺基酸相關的代謝途徑較不活躍。這表明體內的細胞使用較少的可用營養物質來發揮作用。這限制了它們吸收奈米顆粒的能力。
輕鬆編輯，效果強大
為了解決這個限制，研究人員開發了一種含有蛋胺酸、精胺酸和絲胺酸的有針對性的補充劑。當這種成分與 LNP 結合使用時，結果非常顯著。在許多細胞類型中，遞送的 mRNA 產生的蛋白質增加了 5 至 20 倍。無論是在實驗室實驗或是在活體動物。
這種改進在不同的遞送方法中都是真實的，例如肌肉內、氣管內和靜脈內。無論奈米顆粒設計或特定遺傳物質如何，它都有效。進一步的研究表明，胺基酸增強了細胞通路，使奈米顆粒更有效地進入細胞。
動物研究的顯著進步
該團隊使用 mRNA 療法和 CRISPR 基因編輯在疾病模型中測試了該方法。
在對乙醯氨基酚誘導的急性肝衰竭的小鼠模型中。它是人類患者藥物性肝衰竭的主要原因。單獨使用 LNP 遞送的生長激素 mRNA 治療的小鼠，當相同的治療與氨基酸補充劑相結合時，其存活率僅為 33%。存活率提高至 100%。治療蛋白的水平增加了近九倍。同時，肝損傷和發炎指標降至接近正常水平。
在另一項實驗中，研究人員將 CRISPR-Cas9 組件輸送到小鼠的肺部。如果沒有膳食補充劑，氨基酸混合物的基因編輯效率在 20% 到 30% 之間。單次給藥後，療效可提高 85% 至 90%。這種程度的改善對於囊性纖維化等疾病尤其重要。這需要對肺組織進行有效的基因編輯。
臨床應用的實際路徑
這些發現最有希望的方面之一是它們可以輕鬆應用於現實世界的治療。該補充劑使用已經大量生產且被認為是安全的氨基酸。與其他策略不同的是，它需要改變奈米粒子或細胞修飾。這種方法可以很容易地添加到現有的食譜中。
透過專注於細胞生物學而不是設計新的輸送系統。研究人員可能已經找到了一種實用的方法來釋放 mRNA 療法和基因編輯技術的全部潛力。
