發表在的一項研究 腫瘤標靶 這篇題為「PCAI 對胰腺癌細胞的抗癌作用涉及 MAPK 和 PI3K/AKT 活化」的論文強調了一種有前景的抗擊胰腺癌的新方法，該論文由第一作者 Kweku Ofosu-Asante 和通訊作者、來自佛羅裡達州塔拉哈西佛羅裡達農工大學藥學院和公共衛生藥學研究所的 Nazarius S. Lamango 領導。
胰臟膽管癌是最致命的癌症之一。造成這種情況的主要原因是 KRAS 突變的高發生率，這種突變有助於腫瘤生長，並且常常使它們難以治療。儘管科學家最近開發了針對某些 KRAS 突變的治療方法，但許多患者仍然缺乏有效的治療選擇。因此，研究人員繼續尋找可用於廣泛的 KRAS 驅動癌症的治療方法。
在這項新研究中，研究人員檢查了一組稱為聚異戊二烯化半胱氨酰胺抑制劑（PCAI）的實驗化合物。這些化合物旨在幹擾異常的 KRAS 訊號傳導。該團隊研究了 PCAI 如何影響癌細胞的存活。具有 KRAS 突變的胰臟癌細胞的運動、侵襲和訊號路徑如何參與腫瘤的發展？
實驗化合物減緩癌細胞運動
兩種測試的 PCAI 顯示出特別強的抗癌作用。研究人員隨後將注意力集中在一種名為 NSL-YHJ-2-27 的主要化合物上。
這種化合物顯著降低了胰臟癌細胞的活力。並大大限制了細胞的遷移能力。僅 1 µM 濃度的 NSL-YHJ-2-27 即可阻止 90% 以上的癌細胞遷移。這些發現表明該化合物可能有助於減少癌症向身體其他部位的擴散。
研究人員還發現 PCAI 會幹擾癌細胞賴以生存的許多生物過程。該治療降低了參與細胞運動和侵襲的關鍵單體 G 蛋白的水平。它還改變與腫瘤進展相關的基因的活性。並對肌動蛋白細胞骨架造成重大傷害。結果，癌細胞變得圓形並失去大部分流動性。
過度活化的癌症訊號通路
這項研究最令人驚訝的發現之一涉及癌症生長中常見的兩個主要訊號路徑：MAPK 和 PI3K/AKT。
PCAI 並沒有關閉這些路由，而是導致它們被過度使用。雖然這些途徑通常會促進腫瘤生長，但過度刺激會破壞正常細胞功能的穩定，最終導致細胞死亡。
研究證據支持這一解釋。用 PCAI 處理的細胞產生更高水平的活性氧。活化的半胱天冬酶促凋亡蛋白 BAX 的水平增加並導致廣泛的細胞死亡。這是程序性細胞死亡的一種形式。
基因活性和腫瘤模型的變化
研究人員還進行了轉錄組分析，以檢查治療後基因活性的變化。他們發現基因表現發生了廣泛的變化。一些已知的腫瘤抑制基因則較為活躍。同時，參與癌症進展和轉移的基因活性較低。
使用 3D 球形腫瘤模型進行進一步測試。與標準細胞培養物相比，它們更類似於真實的腫瘤。在這些模型中，PCAI 治療導致腫瘤類固醇分解。侵入周圍組織樣基質的能力降低並增加凋亡細胞的數量這些結果表明該化合物在更真實的腫瘤環境中仍然有效。
“一類有前途的藥物是 PCAI，它旨在以不同於針對 KRASG12C 的藥物的方式靶向致癌 G 蛋白。”
多個 KRAS 突變的潛在好處
研究人員表示，這些發現最重要的方面之一是 PCAI 似乎能夠靶向由幾種不同 KRAS 突變驅動的癌細胞。相反，它專注於單一突變形式。這項更廣泛的活動可能有助於解決目前 KRAS 標靶治療的一些限制。
總體而言，研究顯示PCAIs可以對胰臟癌細胞產生有效的抗癌作用。透過幹擾重要的傳輸網絡增加氧化壓力並刺激細胞死亡這些發現支持進一步研究 PCAI 作為胰腺癌和其他由 KRAS 突變引起的癌症的治療方法。
