嚴重的短期腎功能損傷，稱為急性腎損傷 (AKI)，可能會危及生命。它還增加了患永久性慢性腎病的機會。 AKI 可能發生在重大壓力後，例如血液感染或心臟手術。超過一半的重症監護病房患者都經歷過這種情況。目前還沒有批准治療這種情況的藥物。
猶他大學健康分校 (U of U Health) 的研究人員發現，稱為神經酰胺的脂肪分子通過破壞為腎細胞提供能量的線粒體來引發 AKI。通過使用旨在改變神經酰胺加工方式的替代藥物。研究小組因此保護了線粒體結構並防止了小鼠的腎損傷。
“我們通過抑制神經酰胺完全逆轉了急性腎損傷的病理學，”猶他大學健康學院營養與綜合生理學系傑出教授兼系主任、該研究的資深作者 Scott Summers 博士說。 “我們非常震驚。不僅腎功能保持正常。而且線粒體也沒有受傷，”薩默斯說。 “真是太神奇了。”
結果將發表於 細胞代謝–
神經酰胺尖峰可能起到早期預警的作用。
薩默斯實驗室之前的研究表明，神經酰胺會損害心臟和肝臟等器官。當研究人員測量 AKI 模型中的神經酰胺時，他們發現了很強的聯繫：小鼠和人類尿液樣本中的神經酰胺水平在受傷後迅速增加。
該研究的第一作者 Rebekah Nicholson 博士說：“腎損傷時神經酰胺水平要高得多。”她在 U Health 大學營養和綜合生理學研究生階段完成了研究，現在是 Arc 研究所的博士後研究員。 “腎臟損傷後，它們會迅速上升。並且會根據損傷的嚴重程度而增加。腎臟損傷越嚴重，神經酰胺水平越高。”
這些發現表明尿神經酰胺可以作為 AKI 的早期生物標誌物，為醫生提供識別高危患者的工具。包括那些準備心臟手術的人。在症狀出現之前“如果患者接受了我們知道其處於 AKI 高風險的手術，我們可以更好地預測他們是否會接受治療，”Nicholson 說。
神經酰胺產生的變化可保護腎功能。
該團隊通過改變控制神經酰胺產生的基因程序，幾乎消除了小鼠模型中的腎損傷。這種變化導致“超級老鼠”即使在經常造成嚴重破壞的條件下也不會發生 AKI
研究人員隨後測試了由薩默斯共同創立的 Centaurus Therapeutics 公司開發的一種降低神經酰胺的藥物選擇。預先治療的小鼠避免了腎損傷。維持正常的腎功能。仍然能夠移動，並且腎臟在顯微鏡下看起來接近正常。尼科爾森指出，他們的模型給腎臟帶來了很大的壓力，這使得它“真的很神奇”。我受到保護，免受傷害。 ”
“這些老鼠看起來棒極了，”薩默斯補充道。
研究小組發現神經酰胺對線粒體有害，線粒體是細胞中負責產生能量的部分。腎細胞中受損的線粒體會扭曲並且無法正常發揮作用。無論是通過遺傳學還是通過藥物來調整神經酰胺的產生，即使在壓力下，它也能保持線粒體的完整性和功能。
未來針對線粒體健康的治療的潛力。
薩默斯解釋說，這項研究中使用的化合物與已在人體進行臨床測試的神經酰胺還原藥物密切相關。但不一樣 他強調小鼠的結果並不總是能預測人類的結果。還需要更多的研究來證實其安全性。
“我們對保護這種儲備化合物的能力感到非常興奮。但它仍處於臨床前階段，”薩默斯說。 “我們需要小心謹慎，進行盡職調查，以確保這種方法真正安全，然後再將其轉移給患者。”
然而，研究人員對這些發現感到鼓舞。如果研究結果擴展到人群，則可以對 AKI 高危人群進行術前用藥，包括接受心臟手術的患者。大約四分之一的人患有這種情況。
這是因為該藥物似乎是通過維持線粒體的健康來發揮作用的。因此，研究小組認為這種方法可能與線粒體功能障礙相關的其他疾病有關。
“線粒體問題發生在許多不同的疾病中，例如心力衰竭、糖尿病、脂肪肝，”薩默斯說。 “因此，如果我們能夠真正恢復線粒體的健康，其影響可能是巨大的。”
該結果發表在《細胞代謝》雜誌上，題為“神經酰胺主鏈的治療變化可預防腎損傷”
資金和披露
這項工作得到了 NCRR 共享儀器撥款、腎臟精準醫學計劃和美國國立衛生研究院分支機構的支持。包括國家癌症研究所 (P30CA042014、CA272529)、國家糖尿病、消化和腎臟疾病研究所 (DK115824、DK116888、DK116450、DK130296、DK108833、DK112826、1F31DK134088 和5T32DK091317）和國家普通醫學科學研究所（3R35GM131854和3R35GM131854-04S1）額外的支持來自青少年糖尿病研究基金會（JDRF 3-SRA-2019-768-AB和JDRF 3-SRA-2019-768-AB到WLH），巴勒斯威康基金博士後多樣性豐富計劃 (1058616)，美國糖尿病。協會、美國心臟協會、馬戈利斯基金會和猶他大學糖尿病和代謝研究中心。作者聲明其內容由他們負責。並不一定反映美國國立衛生研究院的觀點。
斯科特·薩默斯 (Scott Summers) 和傑里米·布利策 (Jeremy Blitzer) 是 Centaurus Therapeutics 的聯合創始人和股東。王麗萍也是股東。 DN 和 Blitzer 被列為美國專利 1177684、11597715 和 11135207 的發明人，這些專利已授權給 Centaurus Therapeutics, Inc.。
