西北大學開發的一種實驗藥物作為阿爾茨海默病的早期干預顯示出更好的前景。
在這項新研究中，西北大學的科學家們發現了一種以前未知的β澱粉樣蛋白寡聚物的劇毒亞種。這是一組有毒肽，這似乎會引發大腦的早期變化，包括神經元功能障礙、炎症和免疫細胞激活。
該實驗藥物是一種名為 NU-9 的小分子化合物，可以減少β澱粉樣蛋白的有毒寡聚亞型。並顯著減少阿爾茨海默病小鼠模型的損傷。通過解決阿爾茨海默病發病時的這些變化，研究人員希望 NU-9 能夠預防或延緩最終破壞神經元的毒性事件。
這些發現指出了一種潛在的新策略，可以在疾病的早期階段針對該疾病。在認知能力下降和衰弱症狀出現之前
該研究將於 12 月 18 日發表在《阿爾茨海默病和癡呆：阿爾茨海默病協會雜誌》上。
“阿爾茨海默病在症狀出現前幾十年就開始了。最早的事件之一是有毒的β澱粉樣蛋白寡聚物在神經細胞內積累。神經膠質細胞在記憶喪失出現之前很久就做出了反應，”該研究的第一作者丹尼爾·克蘭茲(Daniel Kranz)說。 “當症狀出現時，隱藏的病理學已經進展。這可能是這麼多臨床試驗失敗的一個關鍵原因。這些試驗開始得太晚了。在我們的研究中，我們在症狀開始之前施用NU-9。通過模擬症狀出現之前的這個早期窗口。”
克蘭茲是最近獲得博士學位的人。畢業於西北大學溫伯格藝術與科學學院跨學科生物學項目 (IBiS)，並受到通訊作者 William Klein 的指導。克萊因是阿爾茨海默病專家。是溫伯格學院的神經生物學教授，也是 Acumen Pharmaceuticals 的聯合創始人。它開發了一種治療性單克隆抗體，目前正在進行臨床試驗。它針對研究中確定的澱粉樣β寡聚體亞型。關鍵研究合著者理查德·西爾弗曼發明了 NU-9。西爾弗曼此前發明了治療肌肉疼痛的藥物普瑞巴林（Lyrica）。神經疼痛和癲癇是溫伯格化學系的 Patrick G. Ryan/Aon 教授，也是 Akava Therapeutics 的創始人，Akava Therapeutics 是一家將 NU-9（現稱為 AKV9）商業化的初創公司。
NU-9 承諾
NU-9 是大約 15 年前創建的，是西爾弗曼多年來致力於發現小分子化合物的一部分，這些化合物可以防止神經退行性疾病中有毒蛋白質的積累。到 2021 年，NU-9 在肌萎縮側索硬化症 (ALS) 動物模型中顯示出功效，可清除有毒的 SOD1 和 TDP-43 蛋白，並恢復上運動神經元的健康。 2024年，它獲得美國食品和藥物管理局批准，開始針對ALS的人體臨床試驗。
今年早些時候，Silverman、Klein 和 Kranz 證明 NU-9 也可以有效治療阿爾茨海默病。在之前的研究中，NU-9 被證明能夠清除實驗室海馬體腦細胞中的有毒β澱粉樣蛋白寡聚體。這是一個對於學習和記憶很重要的區域。
“在 ALS 和阿爾茨海默氏病中，細胞都會遭受有毒蛋白質積累的影響，”克萊因說。 “細胞有清除這些蛋白質的機制。但它在 ALS 和阿爾茨海默氏症等退行性疾病中受到損害。NU-9 正在拯救一條幫助細胞癒合的途徑。”
早期干預
進一步研究該藥物治療阿爾茨海默病的潛力。該團隊首先希望評估其阻止損害的有效性。在這項新研究中，研究人員在小鼠模型表現出阿爾茨海默病症狀之前對其施用 NU-9。小鼠每天口服劑量，持續 60 天。
結果非常顯著：NU-9 顯著減少了早期反應性星形膠質細胞增生的發生。這是一種炎症反應，通常在症狀出現之前很久就發生。許多有毒的β-澱粉樣蛋白寡聚體與星形膠質細胞結合。 （保護神經細胞和控制炎症的星形腦細胞）也減少了。 TDP-43 蛋白的異常形式（與認知障礙相關的神經系統疾病的標誌）迅速減少。
“這些結果是顯著的，”克萊因說。 “NU-9 對反應性星形膠質細胞增生症具有顯著效果。它是神經炎症的重要組成部分，與疾病的早期階段有關。”
這些改進涵蓋了大腦的許多部分。這表明NU-9在整個大腦中具有抗炎作用。
隱藏的罪魁禍首
同時研究 NU-9 對症狀前小鼠模型的影響。研究小組發現了一個意想不到的罪魁禍首。幾十年來，科學家認為β澱粉樣蛋白寡聚體比形成組織的較大β澱粉樣蛋白原纖維毒性更大。這在阿爾茨海默氏病的後期出現。但並非所有 β-澱粉樣蛋白寡聚體都是相同的。西北大學的科學家發現了一種特別有問題的亞型。
“我們發現了一種澱粉樣β寡聚體亞型，它出現在神經元和星形膠質細胞上，在疾病的早期階段也有類似的反應，”克蘭茲說。 “它可能會成為阿爾茨海默病早期階段的觸發因素。”
它的名字叫ACU193。– 由於它是由 ACU193 抗體檢測到的，因此該亞型很早就出現在應激神經元中。科學家發現這些寡聚物隨後似乎會在 ACU193 上遷移到附近星形膠質細胞的表面。– 寡聚物粘附在星形膠質細胞上。它們可能會引發擴散到整個大腦的炎症。在記憶開始喪失之前
預防疾病的潛力
NU-9 瞄準並顯著減少這種亞型。這表明該藥物在阿爾茨海默病的早期階段可能特別有價值。這是乾預最有效的時候。減少這種亞型使得 NU-9 能夠阻止星形膠質細胞激活。
儘管它們充當大腦的前線反應單元，但星形膠質細胞在被推入反應狀態時會變得具有破壞性。這種破壞性行為會損害突觸。釋放炎症分子並加速神經系統的惡化停止這一過程可能是減緩阿爾茨海默病進展的最有效方法之一。
克蘭茲和西爾弗曼將這種策略與早期干預方法進行了比較。預防癌症和心髒病
“大多數人都熟悉追踪膽固醇水平，”西爾弗曼說。 “如果你有高膽固醇，這並不意味著你很快就會心髒病發作，但現在是時候服用藥物來降低你的膽固醇水平，以防止將來再次心髒病發作。NU-9 可能發揮類似的作用。如果某人有阿爾茨海默病的生物標誌物，他們會在症狀出現之前開始服用 NU-9。”
“有一些血液測試可用於早期診斷阿爾茨海默病。其中兩到三種正在開發中，”克萊因補充道。 “我們的目標是更好的早期診斷，並結合可以阻止疾病的藥物。”
該團隊目前正在其他阿爾茨海默病模型中測試 NU-9。這包括緩慢發病的疾病動物模型。更好地反映了人類普遍的衰老情況。研究人員還計劃對這些動物進行更長時間的跟踪，以確定接受治療的動物的症狀是否持續存在。併計劃研究 NU-9 的早期干預如何隨著時間的推移影響記憶和神經元健康。
“鑑定神經膠質細胞相關澱粉樣β寡聚體亞型以及通過NU-9抑製劑拯救反應性星形膠質細胞增生”的研究得到了美國國立衛生研究院的支持（撥款AG061708）。
