在城市中,聯合辦公空間將人們聚集在一起進行協作和創新。在癌細胞內部也出現了類似的想法。但這帶來了可怕的後果。德克薩斯農工大學健康科學中心(Texas A&M Health)的科學家發現,在罕見和侵襲性腎癌的細胞內,形成的小分子“中心”會加速疾病的進展,而不是進展。
他們的研究發表在 自然交流它揭示了眾所周知攜帶遺傳信息的RNA,它們可以被劫持,在細胞核內形成液體狀的“中心滴”。這些液滴充當激活生長相關基因的指揮中心。研究小組不僅觀察到了這一現象,還觀察到了這一現象。但他們還開發了可以根據需要溶解這些中樞的分子開關。有效從核心切斷癌症生長機制
RNA 被證明是癌症製造者
研究人員專注於一種罕見的腎癌,稱為腎癌。易位腎細胞癌(tRCC),主要影響兒童和年輕人。目前仍缺乏有效的治療方法 這種癌症是由 TFE3 腫瘤融合引起的,TFE3 腫瘤融合是染色體錯誤斷裂和融合時發生的異常基因雜交。
到目前為止,科學家們還沒有完全理解這些融合蛋白如何使 tRCC 變得如此具有攻擊性。德克薩斯 A&M 團隊發現融合需要 RNA 作為結構框架。 RNA 分子不只是發送信息,而是組裝成液滴狀凝聚物,將重要的分子基團結合在一起。這些液滴充當轉錄中心。激活促進腫瘤生長的基因
“RNA 本身不僅僅是一個被動的信使。相反,它是幫助產生這些凝結物的主動參與者,”德克薩斯 A&M 健康生物科學與技術研究所教授、資深作者黃雲博士說。
研究小組還發現了一種名為 PSPC1 的 RNA 結合蛋白,它可以穩定這些液滴並使其更有效地驅動腫瘤形成。
繪製癌症的隱藏機制
為了發現這個過程是如何運作的,研究人員使用了一套尖端的分子生物學工具:
- CRISPR基因編輯 在患者來源的癌細胞中“標記”融合蛋白,這樣他們就可以精確追踪這些蛋白質的去向。
- SLAM序列它是一種測量新產生的 RNA 的下一代測序方法。它顯示了哪些基因在斑點中被打開或關閉。
- CUT&Tag 和 RIP-seq 繪製融合蛋白結合 DNA 和 RNA 的位置,以揭示其精確目標。
- 蛋白質組學 對招募到液滴中的蛋白質進行編目,將 PSPC1 確定為關鍵合作夥伴。
通過將這些技術分層,研究人員已經繪製出迄今為止最清晰的圖景,顯示 TFE3 腫瘤融合如何劫持 RNA 形成癌症生長中心。
溶解驅動腫瘤的中樞
僅僅發現是不夠的。團隊想知道。如果滴劑是癌症的工具,我們可以把它關掉嗎?
為了測試這一點,他們設計了一種使用納米抗體的化學遺傳學工具。它基本上是一個設計分子開關。它的工作原理如下:
- 納米抗體(小抗體片段)與可溶性蛋白質融合。
- 納米抗體鎖定驅動癌症的融合蛋白
- 當受到化學物質刺激時,溶質溶解成液滴。並導致輪轂破裂
結果?在實驗室和小鼠模型中生長的癌細胞都停止了腫瘤生長。
“這令人興奮,因為目前 tRCC 有效的治療選擇很少,”轉化癌症研究中心教授兼主任周玉斌博士說。 “針對冷凝物的形成為我們提供了治療癌症的新視角。這是傳統醫學沒有提到的。它為更精確、毒性可能更低的治療打開了大門。”
超越腎癌:新的治療模式
對於研究團隊來說,這項研究最有力的部分不僅僅是觀察 RNA 創建這些中樞。但一看就知道是可以拆的。
“通過繪製這些融合蛋白如何與RNA和其他細胞夥伴相互作用,我們不僅可以解釋為什麼這種類型的癌症如此具有侵襲性,而且還可以揭示可用於治療的弱點,”生物科學與技術研究所的研究助理教授郭磊博士說。
這是因為許多兒童癌症也是由融合蛋白驅動的。因此,其影響超出了 tRCC 範圍。能夠溶解這些凝結物的工具可能會提供從源頭剖析癌症引擎的通用策略。
為什麼這很重要?
tRCC 佔兒童和青少年腎癌的近 30%。但治療選擇很少,而且效果往往很差。這一突破為癌症如何組織其分子機制提供了解釋。並且有可能的方法來拆除它。
黃補充道:“這項研究凸顯了基礎科學的力量,可以為面臨嚴重疾病的年輕患者帶來新的希望。”
正如切斷聯合辦公中心的電源會停止所有活動一樣,溶解癌症“液滴中心”也可以阻止其生長。通過揭示 RNA 如何創造這些結構。通過找到一種分離它們的方法,德克薩斯農工大學健康中心的研究人員為治療最具挑戰性的兒童癌症之一開闢了一條有希望的新途徑。