70年來，肼一直是醫療領域不可或缺的工具。這是預防危及生命的高血壓的一線保護措施。特別是在懷孕期間，儘管它發揮著重要作用，但基本的謎團仍然存在。沒有人知道它的“作用機制”，基本上它是如何在分子水平上發揮作用的。這有助於證明其功效、安全性及其治療範圍。
70年來，肼一直是醫療領域不可或缺的工具。這是預防危及生命的高血壓的一線保護措施。特別是在懷孕期間，儘管它發揮著重要作用，但基本的謎團仍然存在。沒有人知道它的“作用機制”，基本上它是如何在分子水平上發揮作用的。這有助於證明其功效、安全性及其治療範圍。
“肼是有史以來最古老的血管擴張劑之一。它仍然是先兆子癇的一線治療方法。這種高血壓疾病佔全球孕產婦死亡的 5% 至 15%，”賓夕法尼亞大學的醫生兼科學家 Kyosuke Shishikura 說。 “它來自藥物發現時代。‘目標之前’是指研究人員首先依賴他們在患者身上看到的情況，然後才嘗試解釋其背後的生物學原理。”
現在，獅子倉、他在賓夕法尼亞大學梅根·馬修斯的博士後導師和合作者已經解開了這個長期存在的謎團。
在發表於的一篇文章中 科學進步– 他們發現了肼屈嗪的作用原理。這樣做揭示了高血壓和腦癌之間意想不到的生物學聯繫。這些發現強調了長期治療如何能夠揭示新治療的潛力。它如何幫助設計更安全、更有效的藥物來治療孕產婦健康和腦癌？
“先兆子癇影響了我家族中的幾代女性。而且它繼續對美國的黑人母親產生不成比例的影響，”馬修斯說。 “了解肼屈嗪如何在分子水平上發揮作用，為更安全、更有選擇性地治療妊娠相關高血壓鋪平了道路。這可能會改善高危患者的預後。”
肼會阻斷氧敏感酶。
研究小組發現肼屈嗪會阻斷一種稱為乙酰膽鹼酯酶的氧敏感酶。 2-氨基乙硫醇雙加氧酶 (ADO)，一種告訴血管何時收緊的分子開關
“ADO 就像一個警鐘，一旦氧氣開始耗盡，它就會響起，”馬修斯說。 “體內的大多數係統都需要時間。它必須複製 DNA、製造 RNA 並製造新蛋白質。ADO 繞過所有這些。它在幾秒鐘內打開生化開關。”
肼通過結合併阻斷 ADO 發揮作用，這意味著它可以有效地“關閉”氧氣警報。當酶被沉默時，通常分解的信號蛋白這種所謂的 G 蛋白信號調節器 (RGS) 保持穩定。
Shishikura 表示，RGS 蛋白的積累會告訴血管停止收縮。並有效克服“擠壓”信號。這會降低細胞中的鈣水平。他稱之為當鈣水平下降時，鈣水平是“血管張力的主要調節器”。血管壁的平滑肌放鬆。結果，血管擴張，血壓下降。
從先兆子癇到腦癌：共同目標
Shishikura 解釋說，在這項研究之前，癌症研究人員和醫生開始懷疑 ADO 在膠質母細胞瘤的發展中發揮著重要作用，膠質母細胞瘤的腫瘤通常必須在氧氣含量極低的環境中生存。較高水平的 ADO 及其代謝產物與更具侵襲性的疾病有關。這表明關閉這種酶可能是一個強有力的策略。但沒有人能夠有效阻止測試這一想法。
為了確定肼是否是競爭對手，Shishikura 與德克薩斯大學的結構生物化學家密切合作。它使用 X 射線成像技術（一種高分辨率攝影技術）對附著在 ADO 金屬中心上的肼屈嗪進行成像，並提供給佛羅里達大學的神經科學家測試藥物對腦癌細胞的影響
他們發現控制血管收縮的 ADO 途徑也有助於腫瘤細胞在低氧環境中生存。與旨在立即殺死所有細胞的化療不同，肼屈嗪會破壞氧感應循環。它刺激細胞進入“衰老”或休眠狀態。並且膠質母細胞瘤中的細胞不會分裂，從而有效地阻止生長，而不會引起額外的炎症或耐藥性。
釋放其他救生治療的潛力
這些發現強調了長期治療如何能夠揭示新治療的潛力。它如何幫助設計更安全、更有效的藥物來治療孕產婦健康和腦癌？
他們說，下一步是推動化學發展，創造出更具組織特異性、交叉性更好的新型 ADO 抑製劑。或者利用血腦屏障的弱點，讓它們強力攻擊腫瘤組織，同時保護身體的其他部分。
馬修斯還致力於繼續設計下一代醫療解決方案。通過揭示經過臨床測試和長期確立的治療方法的機制。
“舊的心血管藥物很少能教會我們任何新的東西。這是關於大腦的，”馬修斯說。 “但這就是我們希望找到更多的東西。這是一種非凡的聯繫，可以帶來新的解決方案。”
梅根·L·馬修斯 (Megan L. Matthews) 是一名助理教授 化學系 在賓夕法尼亞大學藝術與科學學院。
Kyosuke Shishikura 是賓夕法尼亞大學藝術與科學學院馬修斯小組的博士後研究員。
其他作者包括賓夕法尼亞大學的 Eric W. Barr、Zev A. Binder、Kelly Hicks 和 Donald M. O’Rourke；來自中國科學院的胡仁明和王謝；斯內希爾R； Chilkamari，來自佐治亞理工學院；李嘉松，南京農業大學；歐柏林學院的 Katelyn A. Bustin 和 William H. Parsons； J. Martin Bollinger Jr.，賓夕法尼亞州立大學；托馬斯·杰斐遜大學的 Mahaa Ayub；佛羅里達大學的 Yiming Chen 和 Kirill A. Martemyanov；牛津大學的 Thomas P. Keeley；和聖路易斯華盛頓大學的林宗濤。
這項工作得到了美國國立衛生研究院 (NIDA 1DP1DA051620、DA036596 和 NCI R37CA285434) 的支持；國家科學基金會（CHE-2204225）；美國癌症協會（129784-IRG-16-188-38-IRG）；查爾斯·E·考夫曼基金會的新倡議資助；大學研究基金 安斯泰來代謝紊亂研究基金會；以及赫伯特和黛安·比肖夫基金會。
