細胞經常暴露在可能損害甚至導致細胞死亡的條件下。為了繼續工作，他們必須快速適應活躍的基因才能保護自己。癌細胞面臨著更加嚴峻的挑戰。由於周圍環境的原因，腫瘤通常具有侵襲性且不穩定，但是，它們可以通過激活支持更大腫瘤生長的基因程序而蓬勃發展。以及傳播到身體新部位的能力。
到目前為止，尚不清楚癌細胞如何將壓力環境轉化為優勢。洛克菲勒的研究人員懷疑答案將來自於了解細胞的轉錄機制如何檢測這些條件並改變其活性。他們的工作發現了乳腺癌細胞內的一種分子開關，可以將基因活性轉向應激耐受性和腫瘤擴張。
該研究報告於 自然化學生物學指出可能的新治療目標
“一種以前未知的轉錄機制有助於癌細胞在壓力下生存。因此，針對它可能會破壞一些癌症所依賴的重要生存機制，”第一作者Ran Lin說。 “這是基礎研究如何開闢有希望的治療途徑的另一個例子，”來自洛克菲勒大學生物化學和分子生物學實驗室的該研究的合著者說。
“我們發現這種分子開關是由一個常見的轉錄複合物介導的，該複合物通常是所有蛋白質編碼基因所必需的，”實驗室負責人羅伯特·羅德說。 “但最出乎意料的是，它的亞基可以重新用於許多生理功能。這包括幫助癌細胞在高壓力環境中生存和生長。”
玩家抄寫 MED1 的原則和角色。
RNA聚合酶II，也稱為Pol II，是一種在真核細胞中轉錄蛋白質編碼基因的酶。 Pol II 最初由 Roeder 發現，通常與介導複合體（一種由 30 個亞基組成的大型共激活因子）一起作用，啟動轉錄的第一步。通過轉錄後修飾可以對所得 RNA 進行進一步修飾。影響其他基因的表達
許多細胞類型中的 Pol II 轉錄都需要一個重要的介導亞基 MED1。這包括雌激素受體乳腺癌 (ER+ BC)，它是最常見的乳腺癌類型之一。
Roeder 的實驗室此前已表明，雌激素受體和 MED1 之間的相互作用會強烈刺激 ER+ BC 中的基因表達。在某些情況下，這種相互作用甚至可能降低抗癌藥物的有效性。先前的這些發現使 Lin 質疑 MED1 是否可以在細胞處於壓力下時支持癌細胞的存活。
MED1 和乙酰化監測
Lin 首先檢查 MED1 是否經歷乙酰化。乙酰化涉及向蛋白質添加乙酰基。這種化學修飾可以改變蛋白質的工作方式。科學家們越來越意識到乙酰化對腫瘤生長的影響。癌症擴散和治療耐藥
Lin 確認 MED1 被乙酰化後，他檢查了這種修飾如何影響其在應激條件下的活性。研究人員使細胞承受多種壓力。包括缺氧（缺氧）、氧化應激和熱應激
通過脫乙酰化的應激反應
研究小組發現，在壓力期間，一種名為 SIRT1 的蛋白質會去除 MED1 上的乙酰基。這個過程稱為甲基化。這種“脫乙酰化”使 MED1 能夠更有效地與 Pol II 相互作用。這增加了刺激保護基因的潛力。
進一步測試這一機制。研究人員設計了一個缺少六個特定乙酰化位點的 MED1 版本，這阻止了它被乙酰化。然後，他們將這種修飾後的蛋白質插入 ER+ 乳腺癌細胞中，並使用 CRISPR 去除了天然的 MED1。
結果很明確：MED1是否因壓力條件而脫乙酰化；或者僅僅因為它不能被乙酰化？結果還是一樣。 MED1 去乙酰化的乳腺癌細胞會形成生長更快的腫瘤，並且具有更高的抗應激能力。
控制開關與腫瘤生長有關
Lin 說：“我們的工作表明，MED1 的乙酰化和去乙酰化充當調節開關，使癌細胞能夠解碼重編程以應對壓力。支持生存和生長。” “對於癌症，特別是乳腺癌，ER+這條通路可能會被選擇或強化，以支持異常生長和生存。我們希望這些見解能為未來的藥物開發提供信息。對於乳腺癌和其他癌症尤其如此。這可能是一種依賴於壓力誘導的基因重編程的癌症。”
“MED1 的這條調節途徑似乎是乙酰化調節轉錄因子的更廣泛範式的一部分，”Roeder 補充道。 “我們之前對 p53 的研究幫助確立了這一原則。對這些潛在機制的持續研究最終使我們能夠確定可用於治療目的的途徑。”
