研究人員已經確定了人類基因組中對遺傳變異異常敏感的特定區域。這些變化可以遺傳給後代，並對科學家研究遺傳學和疾病的方式產生重要影響。
脆弱區域位於基因的開頭。也稱為解碼起點。這是細胞開始將 DNA 複製為 RNA 的點。根據 11 月 26 日發表在《自然通訊》上的一項研究，在此起點之後的前 100 個鹼基對發生突變的概率比偶然預期高出 35%。
“這些序列極易發生突變，並且與蛋白質編碼序列一起位於整個人類基因組中最重要的區域，”巴塞羅那基因組控制中心的研究作者兼研究員 Donate Weghorn 博士解釋道。
早期發育和嵌合突變
研究小組發現，這些額外的突變發生在受精後不久，即胚胎細胞分裂的第一階段。這些變化稱為嵌合突變。僅出現在某些細胞中。相反，它出現在全身。由於熱點分佈不均勻，因此在很長一段時間內未被發現。
父母可能攜帶導致這種疾病的嵌合突變，但沒有表現出症狀。這是因為只有部分組織發生了變化。儘管它們沒有表現出症狀，但這些突變也可以通過卵子或精子傳遞。遺傳其中一種嵌合突變的兒童的每個細胞中都會有這種突變。這可能會導致健康問題。
大規模基因組分析揭示突變模式
在這一發現中，研究人員檢查了來自英國生物銀行的 150,000 個基因組和來自基因組整合數據庫 (gnomAD) 的 75,000 個基因組中的轉錄起始位點。然後，他們將研究結果與 11 個家庭研究的數據進行了比較，這些研究提供了有關嵌合突變的詳細信息。
他們的分析表明，基因組中的許多基因起始位點積累的突變比預期更多。更仔細地觀察，他們發現這些過量突變的最高濃度發生在癌症相關基因的起始區域。腦功能和肢體發育異常
研究表明這些突變可能是有害的。研究小組在檢查非常罕見的變異時注意到起點附近有高度集中的突變。這往往反映了最近的變化。在較舊和較常見的形式中，盈餘較小。這表明自然選擇將逐漸消除這些突變。具有此類突變的家族在與大腦功能或癌症相關的基因中尤其如此。傳播感染的機會很小。這些突變往往會在許多代之後消失。
為什麼突變模型需要修改？
避免錯誤的結論並尋找遺漏的線索。
這些發現凸顯了突變模型中潛在的錯誤來源。這些工具估計基因組給定片段中應出現的突變數量。如果沒有發生異常情況，醫生會利用這些基本信息來確定哪些突變值得進一步關注。
這是因為轉錄起始位點積累的突變比之前認識的要多。因此，這些地區的預期基線高於當前模型。這意味著遺傳學家必須更新他們的工具以避免誤解結果。
“如果模型不知道這個區域已經自然突變，它可能會預期有 10 個突變，但觀察到 50 個。如果正確的基線是 80，則 50 意味著它低於預期。這表明有害變化正在通過自然選擇被消除。你完全忽略了該基因的重要性，”Wakehorn 博士解釋道。
這些見解對於尋找兒童中出現的特定突變的基因研究也具有影響。但這並沒有出現在任何一個父母身上。雖然這種方法只適用於所有細胞中都存在的突變，但它未能捕獲鑲嵌突變。因此，導致疾病的重要因素可能會被忽視。
“這些研究存在盲點。為了避免這個問題，我們可以觀察突變的共現模式，以幫助檢測鑲嵌突變的存在。或者再次查看數據，重新審視受熱點影響最嚴重的基因轉錄開始附近發生的被丟棄的突變，”Weghorn 博士說。
為什麼基因起始位點更容易發生突變？
新突變的來源
研究描述轉錄過程快速且混亂。細胞的分子機制通常會在起點附近停止並恢復其活動。有時它開始雙向複製。同時，可能會形成臨時結構，使 DNA 片段受到潛在的損害。
正如作者所述，這些不確定時期使得轉錄起始位點在受精後不久發生的快速細胞分裂期間特別脆弱。儘管細胞通常能夠解決這些問題，但快速生長的壓力導致一些突變像基因組上的微小疤痕一樣殘留下來。
這一發現揭示了理解突變如何發生的缺失因素。已知原因包括模擬錯誤或紫外線損壞。它已經被記錄了幾十年。 “尋找新突變的來源它尤其影響人類種系。這種情況並不經常發生，”Weghorn 博士總結道。
